Эпидемиология  и этиология рассеянного склероза

А.Н.Бойко, О.О.Фаворова, О.Г.Кулакова, Е.И.Гусев

Из книги «Рассеянный склероз» под редакцией Гусева Е.И., Завалишина И.А., Бойко А.Н., Москва, Реал Тайм, 2011

 Введение

Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Повышенное внимание к проблемам РС связано не только с тем, что этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную трудовую деятельность и социальную жизнь, но и неуклонным увеличением числа пациентов с данной патологией. В качестве основных причин последней тенденции, т.е. увеличения частоты встречаемости (распространенности) РС, могут выступать как истинное увеличение заболеваемости, так и медико-социальные факторы, такие как увеличение средней продолжительности жизни больных, в первую очередь из-за повышения возможностей патогенетического и симптоматического лечения, а также улучшение качества диагностики, что привело и к более ранней постановке диагноза, и к увеличению числа зарегистрированных «мягких» случаев РС. В то же во многих регионах отмечают устойчивое или волнообразное увеличение заболеваемости РС, т.е. возрастание числа новых случаев РС, в последние годы особенно среди молодых женщин. Причины этого не совсем ясны, наиболее часто обсуждается повышение роли внешних факторов риска, в первую очередь связанных с ухудшением экологических характеристик и распространением условно патогенных инфекций, что влияет на иммунорегуляцию. С другой стороны, не вызывает сомнения наличие генетической предрасположенности к РС, хотя передача заболевания в семье происходит не по Менделевскому типу наследования, присущему моногенным заболеваниям., На сегодняшний день можно считать доказанным, что РС является заболеванием полигенной природы, характеризующимся генетической гетерогенностью. Генетические факторы влияют не только на риск развития заболевания, но и на особенности его течения, формируя разнообразие клинических форм заболевания. Болезнь возникает вследствие независимого действия либо взаимодействия аллельных вариантов множества генов (в первую очередь, входящих в систему HLA), каждый из которых вносит небольшой вклад в развитие заболевания. При этом роль наследственныхфакторов не представляется сейчас такой постоянной, как считалось ранее. Определенное значение для развития РС имеет, вероятно, и  эпигенетическая регуляция, не связанная с изменениями нуклеотидной последовательности генома, но влияющая путем ковалентной модификации ДНК или гистоновых белков на уровень транскрипции генов, и возникновение спонтанных генетических изменений, таких как хромосомные аберрации или соматические перестройки генов Т-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов. Рисунок 1 отражает  господствующее представление, что развитие РС зависит как от генетической и эпигенетической компоненты, так и от факторов внешней среды, находящихся в запрограммированном или случайном взаимодействии друг с другом. Сложность этих взаимодействий не позволяет на сегодняшний день однозначно предсказать возникновение РС исходя из отдельно взятого признака.

Рисунок 1. Предполагаемая схема участия внешних, генетических и эпигенетических факторов в этиологии РС.

 

1. Описательная эпидемиология РС.

Традиционно выделяли три географические зоны, различающиеся по показателю распространенности РС. Зона высокого риска (распространенность более 50 случаев на 100 000 населения) включает северную и часть центральной Европы, северные районы США, юг Канады, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска (от 10 до 59 случаев на 100 000 населения) - некоторые области центральной и северной Европы, восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. Зона низкого риска РС (менее 10 случаев на 100 000 населения) - большинство регионов центральной и южной Америки, Азии, Африки и Океании. В последние годы это разграничение по зонам становится не столь четким. Все чаще сообщают о резком повышении распространенности или заболеваемости РС на определенной небольшой территории или в определенной этнической группе в зонах низкой распространенности РС.

 

Таблица 1. Некоторые традиционные клинико-эпидемиологические характеристики РС в мире в прошлом и этом веках.

Традиционно в XX веке

Изменение

В XXI веке

Болеют преимущественно лица европейской расы (европеоиды), есть этнические группы (майори, эскимосы и народности Крайнего Севера, индейцы и коренные жители центральной Африки), у которых РС не встречается

Сохраняется, но с изменением

РС встречается практически во всех хорошо обследованных этнических группах, но в некоторых крайне редко; при низкой распространенности выше процент тяжелых вариантов течения РС

Наличие градиента убывания частоты РС «Север-Юг» для Северного и «Юг-Север» для Южного полушарий, т.е. более высокая частота РС в зонах, более удаленных от экватора 

Изменилось

Сохраняется только в Австралии и Новой Зеландии, в других регионах с 1980-х годов нет четкой зависимости, но на севере Северного полушария РС встречается чаще

Наличие случаев семейного РС (5-10%)

Сохраняется

Процент таких случаев возрос

У женщин РС встречается приблизительно в 1,5-2 раза чаще

Сохраняется, но с изменением

Во многих регионах соотношение женщин к мужчинам среди больных РС достигает 3-4-кратного, особенно среди новых случаев и в возрасте 15-25 и 45-55 лет

У 80% больных РС начинается в возрасте от 20 до 40 лет, средний возраст клинического начала колеблется в разных популяциях от 28 до 35 лет

Сохраняется, но с изменением

Все больше случаев РС с началом в возрасте до 16 и старше 50 лет (по 10% и более)

Частота обострений при ремитирующем РС в большинстве случаев от 1 до 2 в год

Изменилось

Частота обострений в большинстве случаев менее 1 в год, на фоне использования ПИТРС - до 0,2-0,5 в год

У мужчин старше 45 лет выше вероятность развития неблагоприятного первично-прогрессирующего течения РС

Сохраняется

Неблагоприятное течение РС отмечается и у мальчиков в возрасте до 10 лет

Частота первично-прогрессирующего РС - 15-20% от всех случаев

Изменилось

Первично-прогрессирующий РС встречается реже - до 7-10%

 

В таблице 1 приведены некоторые традиционные клинико-эпидемиологические характеристики РС и их изменения. Увеличение показателей распространенности и изменение других клинико-эпидемиологических характеристик РС позволило некоторым авторам говорит о смене демографического паттерна РС. Недавно проведенный мета-анализ позволит подтвердить практически повсеместное повышение показателей распространенности и заболеваемости РС в этом веке, что связано не только с существенным повышением возможностей его эффективного лечения, но и, вероятно, с изменением взаимодействия экзогенных и эндогенных факторов, особенно у женщин. Анализ показателей во всем мире показал, что среди новых случаев РС (по заболеваемости) соотношение женщин к мужчинам среди всех больных в среднем изменилось с 1,4 в 1955г. до 2,3 в 2000г., а в последние годы стало еще выше. Исследования частоты РС у детей также отмечают увеличение доли больных, у которых первые симптомы РС появляются в возрасте до 16 лет, с 5-7% до 10-15%. С другой стороны, необходимо учитывать, что используемые с 2001г. критерии диагностики РС МакДональда, основанные на раннем проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) в динамике, намного более чувствительны, чем ранее применявшиеся клинические критерии Шумахера, Мак Альпина или Позера. В последних критериях только с 1983 года для ранней диагностики РС стали рекомендоваться инструментальные методы (МРТ, вызванные потенциалы – ВП и исследование олигоклональных иммуноглобулинов в спинно-мозговой жидкости), намного более значимые в критериях МакДональда. В целом, клинико-эпидемиологические характеристики РС в последние время имеют отчетливые изменения. Случаи РС по критериям МакДональда описаны среди коренных жителей Центральной Африки, аборигенов Канады, коренных народностей Русского Севера и Дальнего Востока, хотя в азиатских этнических группах демиелинизирующие заболевания чаще протекают по типу оптикомиелитов или миелитов.

Дополнительные характеристики эпидемиологии РС получены при анализе миграционных потоков. Первые подобные исследования анализировали распространение РС среди лиц, мигрировавших из зоны высокого риска РС (Великобритания) в зону низкого риска (ЮАР). Полученные показатели для эмигрантов (36 случаев на 100 000 эмигрантов) оказались выше, чем для “коренного” белого населения ЮАР - 11 случаев, но ниже, чем для жителей тех областей, откуда они уехали (около 50 случаев на 100 000 населения). Эти закономерности были подтверждены подобными исследованиями в Израиле, Австралии, на Гавайских островах. В нескольких миграционных исследованиях было показано, что возраст переезда влияет на риск развития РС. Результаты некоторых таких исследований представлены в таблице 2. Лица, сменившие зону риска РС до пубертатного возраста (по некоторым данным, в возрасте до 15 лет) приобретали риск РС новой зоны проживания, тогда как те, кто переехал после пубертатного возраста (в возрасте после 15 лет) - сохраняли риск зоны страны рождения. Эти данные многократно обсуждались в литературе, где подчеркивали предварительный характер данного вывода, учитывая методологическую слабость подобных миграционных исследований. С помощью другого эпидемиологического метода, при анализе частоты временно-пространственных кластеров среди больных РС, было показно, что наиболее часто больные РС находятся рядом друг с другом в возрасте 15-18 лет. В исследованиях внешних факторов в этиологии РС (аналитическая эпидемиология) неоднократно отмечалось, что воздействие различных факторов в возрасте до 15 лет более существенно влияет на вероятность развития этого заболевания (см. ниже).

 

Таблица 2. Распространенность (Р) и заболеваемость (З) РС на 100 000 эмигрантов в зависимости от возраста переезда

Место рождения

Зона

эмиграции

Возраст

переезда

Р

З

Северная Европа

Южная Африка

<15

>15

12.9

49.0

 

Север США

Гавайские острова

<15

>15

3.7

37.6

 

Азия и Африка

Израиль

<15

>15

 

0.4

2.0

 

Хорошо известны описания эпизодов, когда на ограниченных, как правило, ранее исторически изолированных территориях регистрировалось резкое повышение заболеваемости РС - так называемые “кластеры” или “микроэпидемии” РС. Наиболее известная “микроэпидемия” была описана на Фарерских островах (Дания). До 1942г. пациентов с РС на островах описано не было, а в 1991 уже был 51 случай, причем их выявление по времени и частоте новых случаев соответствовало волнам распространения инфекционных заболеваний. В зависимости от времени выявления случав РС на островах авторы выделили четыре “микроэпидемии”, разделенных интервалом в 13 лет. Первая эпидемия в 1941-1945гг. имела максимальный уровень заболеваемости - 10 случаев на 100 000 населения. Возникновение этой “микроэпидемии” связывали с оккупацией островов британскими войсками в 1941-1945гг., которые, как предполагается, и занесли гипотетический внешний возбудитель РС. По данным авторов, места проживания больных точно совпадали с расположением гарнизонов английских войск. Последующие исследования подтвердили, что резкое повышение уровней заболеваемости РС на Фарерских островах после Второй мировой войны действительно имело место, и причины этого повышения могут быть связаны с нарушением исторической изоляции этой популяции в целом. Среди других “кластеров» или «микроэпидемий» наибольшую известность получили эпизоды в городе Кэмбридж (Англия) в 1950-1970гг., на острове Сардиния (Италия) в 1970-1990гг., в городах Гнездо и Щецин (Польша) в 1965-1985гг., городе Кей Вест (США, штат Флорида) в 1970-1980гг., городах Теплице и Билина (Чехия, область Богемии) в 1970-1990гг. и провинции Ходаланд (Норвегия) в 1980-1995гг.. Помимо внешних факторов, таких как инфекции или экологические характеристики, при анализе причин этих эпизодов существенного повышения заболеваемости РС необходимо учитывать уровень медицинской, социальной и санитарно-гигиенической службы, наличие квалифицированных неврологов и приборов для магнитно-резонансной томографии (МРТ) на данной территории.

По данным последних эпидемиологических исследований, наиболее высокие показатели распространенности РС сохраняются в странах Северной и Центральной Европы (рисунок 3). В то же время имеются несколько областей в Южной Европе с очень высокими показателями. При сравнении показателей распространенности в 1970-1990гг. и после 2000г. можно отметить, что практически везде он увеличился, в том числе в странах Центральной и Южной Европы - (рисунок 4). Возрастание показателей распространенности РС отмечено и на уровне отдельных областей и районов, и на уровне стран, и в глобальном уровне. Так, во Франции в целом по стране показатель возрос с почти 30 в 70-х годах до 56 в 90-х годах прошлого века и более 90 - в этом веке.

Распространение РС в Северной Америке значительно выше, чем в Южной (рисунки 5, 6 и 7). Создается впечатление сохранения в Северной Америке градиента Север-Юг, но необходимо учитывать больший процент выходцев из Северной и Центральной Европы среди населения более северных территорий. В одном из исследований проследили прямую сильную ассоциацию между высокими уровнями распространения РС и процентом выходцев из Скандинавии, Германии и Голландии среди населения штатов США. При сравнении данных эпидемиологических исследований, проведенных в Америке в 1970-1990гг. и после 2000г., также отмечается существенное и повсеместное возрастание средних показателей, даже в странах, расположенных близко к экватору (рисунок 8). Распространенность РС в ряде стран Центральной и Южной Америки также увеличилось, что во многом определяется улучшение диагностики.

Распространение РС в других странах мира указывает, что это заболевание остается достаточно редким в большинстве областей Азии и Африки (рисунки 8 и 9). В арабских странах и Иране показатель распространенности РС с низких уровней (менее 10 случаев) в 1970-80 годах возрос после 2000г. до 30 случаев и более, т.е. стал средним. В большинстве стран Юго-Восточной Азии показатели варьируют от 1 до 5 случаев на 100 000 населения.

В Африки чаще РС встречается на юге и на севере континента (рисунок 9). Существенное повышение заболеваемости РС было зарегистрировано в ЮАР и Кении. Причины повышения заболеваемости РС в ряде стран Африки могут быть связаны с тем, что впервые приехавшие в начале 80-х годов квалифицированные неврологи решились выставить точный, но редкий в этих странах диагноз у давно болеющих РС представителей коренного белого и даже чернокожего населения.

 

Рисунок 3. Показатели распространенности РС в Европе (на 100 000 населения) по данным эпидемиологических исследований, проведенных после 2000 года.

 

Рисунок 4. Динамика показателей распространенности РС в Европе по данным эпидемиологических исследований, проведенных в 1970-1990 годы (светлые столбики) и после 2000 года (темные столбики).

 

Рисунок 5. Показатели распространенности РС в Северной и Южной Америке (на 100 000 населения) по данным эпидемиологических исследований, проведенных после 2000 года

 

Рисунок 6. Динамика показателей распространенности РС в Северной Америке по данным эпидемиологических исследований, проведенных в 1970-1990 годы (светлые столбики) и после 2000 года (темные столбики).

 

Рисунок 7. Динамика показателей распространенности РС в Южной Америке по данным эпидемиологических исследований, проведенных в 1970-1990 годы (светлые столбики) и после 2000 года (темные столбики).

 

 

Рисунок 8. Динамика показателей распространенности РС в некоторых странах Азии и Океании по данным эпидемиологических исследований, проведенных в 1970-1990 годы (светлые столбики) и после 2000 года (темные столбики). В большинстве стран Юго-Восточной Азии показатели от 1 до 5 случаев на 100 000 населения.

 

Рисунок 9. Показатели распространенности РС (на 100 000 населения) в некоторых странах Африки.

 

В ряде мест имеется истинное увеличение заболеваемости РС. При длительных динамических наблюдениях получены убедительные свидетельства увеличения заболеваемости РС в Западной Норвегии, Южной Саксонии, Сардинии, Австралии и некоторых провинциях США. Рост показателей в этих регионах может быть связан только с истинным увеличением заболеваемости, так как за это время диагностические и лечебные возможности здесь существенно не изменились. Так, в стабильной по составу популяции провинции Падова (Падуя) в Италии на 31 декабря 1980г. распространение РС было 18 случаев на 100 000 населения, на 31 декабря 1990 – 45,7, а на 31 декабря 1999 – уже 80,5 случаев.  В той же провинции Падова проведен и 40-летний анализ динамики заболеваемости. Отмечено, что средний показатель был 2,2 случая на 100 000 населения в период я 1985 по 1989гг., 3,9 случая – в период с 1990 по 1994гг и уже 4,2 – с 1995 по 2000гг. В городе Феррара, где показатель распространения РС является одним из самых высоких на севере Италии и достигает 121 случая на 100 000 населения, заболеваемость на протяжении 25 лет (1965-1989гг.) стабильно сохранялась на уровне 2,3. В 1990-1994гг. этот показатель возрос до 3,4, а в 2000-2003 составлял уже 3,8 случая на 100 000 населения.  В Северной Ирландии этот показатель возрос с 2,7 в 1990г. до 9,3 в 2004 при показателе распространенности РС 231 случай на 100 000 населения – одном из самых высоких в Европе.

В других популяциях Европейских стран уровень заболеваемости РС несколько повысился или остается стабильным (таблица 3), а распространенность РС, т.е. общее число больных, постепенно увеличивается, в первую очередь из-за повышения возможностей ранней диагностики и лечения, что приводит к увеличению длительности жизни больных. Глобальный анализ по всем эпидемиологическим исследованиям в мире показал, что в период с 1966 по 2003г. средняя заболеваемость РС во всем мире составила 3,6 случаев на 100 000 населения для женщин и 2,0 – для мужчин, но показатели по популяциям варьируют от 0 до 20 на 100 000 населения и не стабильны в большинстве регионов, что подчеркивает роль внешних факторов в этиологии РС. Отмечено, что в северных Европейских странах показатель всегда и стабильно выше, но ассоциация с широтой полностью исчезла после 1980г., в первую очередь за счет повышения частоты РС в областях, более приближенных к экватору.

 

Таблица 3. Динамика заболеваемости РС в ряде европейских стран.

Страна

область

Показатель в

1980-1990-е годы

Показатель после

2000 года

Шотландия

 

6

8

Англия

 

6

7

Северная Ирландия

 

2,7

9,3

Норвегия

север

1,3

4,5

 

юг

2,0

6,0

Швеция

север

4,8

5,2

 

центр

4,5

5,0

 

юг

4,2

4,4

Дания

 

5

5

Финляндия

 

5,2

6,0

Словения

 

2,9

4,0

Хорватия

 

5,9

6,6

Греция

 

1,8

2,4

Испания

центр

3

4

 

юго-восток

1,8

3,8

 

Канарские о-ва

2,0

4,1

Италия

Сардиния

3

6,6

 

Сицилия

3,3

5,7

 

север

2,2

4,2

 

центр

2,1

3,8

 

Безусловно, в этом веке сохраняется разная частота РС в разных этнических группах, что подтверждает участие наследственных (генетических) факторов в этиологии РС. Более редкая встречаемость РС у коренных жителей Средней Азии, Сибири и Канады, северных и южных американских индейцев, китайцев, японцев, коренных африканцев и майори в Новой Зеландии при наличии относительно высокого риска РС у населения острова Сардиния, палестинцев, персов Индии, также как и у белого англо-говорящего населения ЮАР по сравнению с коренным черным населением - все это доказывает наличие различной этнической восприимчивости к РС. Такие же тенденции имеются в Европе и в Северной Америке, где распространенность РС также связана с генетическими особенностями популяции даже при исследовании небольших географических территорий. В США РС чаще всего встречается среди выходцев из Европы, особенно из Скандинавских стран, Голландии и Германии. В южных штатах распространенность РС среди испано-говорящих по сравнению с остальным населением почти в 2 раза ниже. Еще реже РС диагностируют у афро-американцев, причем в этих случаях клиническое течение РС как правило более тяжелое с ранним активным вовлечением спинного мозга и быстрым развитием тяжелых двигательных нарушений. Крайне редко РС встречается в странах Восточной Азии, где ранее резко преобладали варианты оптикомиелита, или в рамках особой формы РС, или как отдельное заболевание (болезнь Девика). В настоящее время классический «европейский» тип ремитирующего РС все чаще описывают у коренных жителей восточно-азиатских и африканских стран. В целом можно отметить, что если в странах с низкой распространенностью РС заболевание развивается, то его течение чаще более тяжелое, чем в среднем в популяциях с высоким риском РС. В последних становится больше мягких форм с низкой частотой обострений и медленным прогрессированием неврологического дефицита, хотя крайне агрессивные варианты течения РС также возможны (вариант Марбурга).

 

Рисунок 10. Динамика показателей распространенности РС в России (на 100 000 населения) по данным эпидемиологических исследований, проведенных в разные годы.

 

Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска РС, но все чаще сообщается о повышении показателей распространенности РС до величин выше чем 50 случаев на 100 000 населения, т.е. эти области нашей страны уже относятся к зонам высокого риска РС (рисунок 10).

Чаще показатель распространенности варьирует от 40 до 60 случаев с тенденцией к возрастанию, но разными темпами в разных регионах нашей страны. Анализ показателей распространенности и заболеваемости РС за последние десятилетия был проведен в Ярославле и Новосибирске. Отмечено увеличение к 2000 году показателя распространенности РС на 100 000 населения до 59,9 в Новосибирске и 42,6 в Ярославле, что скорее всего произошло из-за увеличения длительности заболевания и уменьшения его тяжести, способствовавших увеличению средней продолжительности жизни больных РС. В то же время в Ярославле в начале 90-х годов был отмечен отчетливый рост заболеваемости РС до 3,1 случаев на 100 000 населения в 1994 году. Повышение распространенности и заболеваемости РС отмечены в Сибири, на Дальнем Востоке. Случаи типичного ремитирующего РС были впервые зарегистрированы у коренного населения Якутии, у коренных народностей Крайнего Севера в Тюменской области только в нашем веке.

 

2. Внешние факторы риска развития РС

В настоящее время не у кого не вызывает сомнения, что в этиологии РС существенную роль играют внешние факторы. Среди наиболее убедительных свидетельств этого можно выделить:

- наличие разного риска развития РС у лиц одной этнической группы, но проживающих в разных местностях;

- сезонность рождений пациентов с РС (в Северном полушарии чаще весной и летом) и обострений заболевания;

- по данным миграционных исследований отмечено изменение риска РС при переезде из зон низкого риска в зону высокого риска, и наоборот, помимо этого, потомки эмигрантов из зон низкого и среднего риска в зоны высокого риска в третьем поколении приобретают риск РС, близкий к риску коренного населения зоны высокого риска;

- повышение риска развития РС и/или более тяжелое течение заболевания наблюдается в областях с неблагоприятной экологической обстановкой (развитой промышленностью и загрязнением окружающей среды);

- наличие микроэпидемий и пространственно-временных кластеров РС (небольшие территории с резким повышением заболеваемости в определенный период времени);

- связь повышенного риска РС с рядом внешних факторов (инфекции, интоксикации и др.);

- в нескольких исследованиях показано, что, монозиготные близнецы часто дискордантны по РС, что традиционно интерпретировалось как доказательство необходимости воздействия внешних факторов для запуска патологического процесса при РС 

Последние утверждение, однако, нуждается в отдельном обсуждении. При суммировании данных ряда  классических исследований, оценивающих вероятность развития РС у близнецов, оказалось, что риск развития РС у монозиготных близнецов в 7 раз выше, чем у дизиготных (рисунок 11), что безусловно свидетельствует о значении наследственной предрасположенности к РС. В то же время показатель конкордантности у монозиготных близнецов в среднем равен только 27%, что может объясняться не только значением внешних факторов для развития РС, так и индивидуальными различиями между монозиготыми близнецами по характеру эпигенетических и спонтанных генетических изменений, в соответствии со схемой, представленной выше (см. рисунок 1). Недавно было показано, что монозиготные близнецы, дискордантные по РС, существенно отличаются по спектру иммунного ответа на вирус Эпштейн-Барр.

 

Рисунок 11. Процент пар близнецов, конкордантных по РС, по результатам пяти популяционных исследований в Европе и США (белый – монозиготные близнецы, черный – дизиготные), правая пара столбцов – среднее по всем исследованиям с учетом всех исследованных пар близнецов.

 

В последнее время большиство исследований по изучению эпидемиологии и факторов риска РС проводится в отдельных популяциях методами случай-контроль или при сравнении когорт, а также на глобальном уровне. Основные ассоциации РС с внешними факторами, полученные при исследовании методами случай-контроль, когортными и глобальными исследованиями, представлены в таблице 4. Среди наиболее вероятных внешних факторов, участвующих в запуске иммунопатологического процесса, традиционно называются различные инфекции, интоксикации и особенности диеты. Среди инфекционных факторов наиболее активно сейчас изучается роль вируса Эпштей-Барр, вирусов группы герпес и ретровирусов. В последнее время также активно обсуждается роль солнечного света (инсоляции) как основного внешнего фактора в связи с особенностями географического распространения РС, связанный с этим дефицит витамина Д, курения как фактора риска развития и более тяжелого течения РС, а также экологические характеристики зон проживания пациентов.

Большое внимание продолжает привлекать особенность географического распределения РС. Нет сомнений, что ряд внешних факторов существенно модулируют вероятность развития РС у генетически предрасположенного индивида. Один из активно изучаемых сейчас факторов – солнечное облучение. При анализе времени рождения пациентов на большом количестве случаев из Канады, Великобритании, Дании и Швеции было отмечено, что пациенты с РС в Северном полушарии чаще рождаются в период с марта по июнь (особенно в мае), когда имеется максимальная доступность солнечного света. В это время вероятна перестройка иммунитета, формирование механизмов срыва толерантности на фоне активации иммунитета, что при повторной инсоляции или антигенной стимуляции приводит к запуску аутоиммунных реакций.

 

Таблица 4. Некоторые внешние факторы, связанные с повышенным риском развития РС и его обострений по данным аналитических эпидемиологических исследований (метод «случай-контроль»).

Группа

факторов

Фактор

Ассоциация с РС

Триггер обострений

Географические

Солнечный свет (инсоляция)

Выявлена в ряде популяционных и глобальных исследованиях

 

Недостаток витамина Д

Отмечена в ряде исследований, особенно у детей с РС

 

Инфекционные

Вирусы детских инфекций

Непостоянная, чаще с корью в более позднем возрасте[OF1]  или с частотой всех инфекций вместе в более позднем возрасте

+

Хронические бактериальные инфекции носоглотки

В ряде исследований отмечена ассоциация с  хроническим тонзиллитом, развившимся в возрасте до 15 лет. Нет ассоциации с частотой тонзилэктомий

+

Вирусы группы герпеса и гриппа

Непостоянная

+

Вирус Эпштейна-Барр

Достоверная ассоциация с РС в педиатрической популяции, отмечена и при других исследованиях

 

«Специфический» вирус РС

Ассоциации, выявляемые в оригинальном исследовании, как правило не подтверждаются в повторных исследованиях другими авторами

 

Ретровирусы, «ретроиды»

Первичные и вторичные инфекции, возможно, встроенные в геном вирусы

 

Интоксикации

Органические растворители,  бензин и продукты его переработки, ядохимикаты

Отмечены в ряде исследований, но не во всех популяциях

 

Экологические характеристики зоны проживания

Устойчивая связь с РС в ряде популяций, особенно в возрасте до 15 лет

 

Питание

Недостаток витаминов D, А и E

Отмечена в ряде исследований, чаще - с витамином Д, но не всегда подтверждается

 

Преобладание животных жиров и белков (мяса)

Относительно устойчивая в ряде популяций для факторов «копченое мясо» и «свинина»

 

Недостаток растительных жиров

Устойчивая в ряде популяций

 

Молочные продукты

Устойчивая в ряде популяций

 

Травмы

Травма головного мозга

Доказано отсутствие связи с РС

 

Стиль жизни

Хронический психо-эмоциональный стресс

Относительно устойчивая в ряде популяций

+

Курение

Устойчивая в ряде когортных и глобальных исследованиях, связь с тяжестью РС

 

Контакт с домашними животными и птицами

Непостоянная, чаще проживание с щенками или рядом с сельскохозяйственными животными и птицами

 

Поздний возраст родителей, больной РС - второй ребенок в семье

Непостоянная

 

 

В ряде исследований отмечали ассоциацию повышенного риска РС с наличием в окружающей среде избытка или недостатка определенных природных химических соединений: мышьяка, свинца, марганца, оксида углерода, алюминия, молибдена и ряда других микроэлементов. Именно с ухудшением экологической ситуации связывают повышение в 60-90-х годах прошлого века заболеваемости РС на острове Сардиния (Италия), в Западной Норвегии, Богемии (Чехия), регионах Саскичевань (Канада) и Кей Вест (Флорида, США). В России в семи независимых описательных эпидемиологических исследованиях выявили прямые ассоциации между различными показателями загрязнения внешней среды и уровнями распространенности и заболеваемости РС (таблица 5).

 

Таблица 5. Ассоциации между показателями распространенности и заболеваемости РС и экологическими характеристиками территорий, наблюдавшиеся при исследованиях в России.

Территория

Ассоциация с экологическими характеристиками

г. Ярославль

прямая связь объединенного экологического индекса (загрязнение воды, воздуха, почвы) и показателей распространенности и заболеваемости РС в различных районах города (Качуро 2003)

Татарстан

самые высокие показатели распространенности РС отмечены в регионах республики с наибольшим загрязнением воздуха (Кондратьева 2003)

г. Волгоград

наибольшие показатели распространенности РС в районах города с промышленными предприятиями  (Докучаева 2005)

Башкирия

наиболее высокие показатели распространенности и заболеваемости РС в районах республики с концентрацией промышленного производства (Бахтиярова 2007)

г. Тюмень

наибольшие показатели распространенности и заболеваемости РС в промышленных районах города (Сиверцева 2008)

г. Ростов-на-Дону

самые высокие показатели распространенности РС в районах города, где расположена химическая промышленность (Гончарова З. 2009)

Московская область

отмечена прямая связь между распространенностью РС в различных районах области и экологическими характеристиками загрязнения воздуха (Сергеев 2009)

 

Гиповитаминоз по витамину Д предполагается как один из компонентов мультифакториальной этиологии РС. Недавно было показана новая роль этого витамина в иммунорегуляции, в частности, при аутоиммунных заболеваниях. Потребность в нем оказалась существенно выше, чем считалось ранее, особенно в странах с холодным климатом и малым количеством солнечных дней, с высокой степенью урбанизации.. Данные большого эпидемиологического исследования во Франции подтвердили возможную связь между количеством солнечных дней, витамином Д и риском развития РС. В ряде регионов отмечена ассоциация между недостатком витамина Д в диете и повышенным риском развития РС. Отмечено также, что у многих больных РС уже на ранних стадиях заболевания выявляется недостаток витамина Д, что, впрочем, не всегда подтверждается в других популяциях. При экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) дефицит витамина Д у модельных животных существенно усиливал патологические проявления. Иммунологические исследования показали, что у больных РС витамин Д оказывает существенное влияние на активность регуляторных Т-лимфоцитов, играющих важную роль в иммунопатогенезе РС. Таким образом, дефицит витамина Д рассматривается в настоящее время как один из наиболее обоснованных факторов риска развития РС. Высказана гипотеза, что нарушения в обмене витамина Д, а также мелатонина и витамина А, повышают риск развития РС при избытке или недостатке солнечного света в определенном возрасте, что влияет на поддержание толерантности к аутоантигенам.

Практически все известные микроорганизмы в разное время предлагались в качестве «инфекционной причины» РС, включая простейших, спирохет, риккетсий, бактерий, вирусы и прионы. Вирусы могут непосредственно повреждать олигодендроциты и миелин, вызывая срыв толерантности, запускать процесс по механизмам молекулярной мимикрии, способствовать поликлональной активации Т-клеток, В-клеток и антиген-презентирующих клеток (макрофаги, микроглия, дендритные клетки и т.д.), в том числе модулировать уровень экспрессии молекул антиген-представления, действовать как суперантигены и т.д.  Предполагается, что контакт с инфекционным агентом происходит в детстве и после длительного латентного периода клинически проявляется в более зрелом возрасте. Наиболее активно изучается роль ретровирусов и их компонентов («ретроидов»), которые могут быть встроены в ДНК (до 5% генома человека составляет вирусный материал) и при определенных дополнительных воздействиях проявляться в регуляции экспрессии клеточных генов и репликации ДНК, в изменении антигенных свойств белков и в других процессах, влияющих на толерантность к аутоантигенам. Вирус Эпштейн-Барр является одним из наиболее обоснованных кандидатов – он находится в организме всю жизнь, инфекция в детском возрасте приводит к формированию устойчивого клона Т-клеток иммунологической памяти,  хронические аутоиммунные реакции могут поддерживаться по механизмам молекулярной мимикрии. Недавно было показано, что гуморальный ответ на ядерный антиген этого вируса (EBNA-1) прямо связан с более высокой активностью патологического процесса при РС по данным МРТ головного мозга. Отмечена гомологичность между фрагментами 385-420 и 394-451 белка EBNA-1 и участками α/β-кристаллина – одного из антигенов нервной ткани.

Исследования по методу случай-контроль часто выявляют ассоциации повышенного риска РС с вирусными (особенно вирусы группы герпес и вирус Эпштейна-Барр) и бактериальными инфекциями (стафилококк и стрептококк), которые имели место в возрасте до 15 лет (чаще от 7 лет до 12 лет). Устойчива ассоциация с хроническими тонзиллитами, которые могут иметь различное происхождение. Возможно, другая, вторичная инфекция в позднем возрасте, способствует реализации последствий инфекции, перенесенной в более раннем возрасте. В 1993-1996гг. был проведен систематический мета-анализ данных 24 аналитических эпидемиологических исследований за предшествовавшие 40 лет, в которых с использованием метода случай-контроль изучали роль вирусов детских инфекций в этиологии РС (по данным для более трех тысяч больных РС и пяти тысяч контролей). Проведенный анализ позволил сделать вывод, что ни одна из известных детских инфекций пока не может быть выдвинута в качестве этиологического фактора РС. Различия между больными и контролями как правило касались только более позднего возраста развития у больных РС по крайней мере одной из детских инфекций, чаще кори и краснухи. Также не нашли своего подтверждения предполагаемые ассоциации риска развития РС с вакцинациями и иммунизациями.

Другие внешние воздействия, такие как травмы, интоксикации, стрессы, другие инфекции, могут иметь самостоятельное значение или выступать в роли реактиваторов неизвестной пока «основной» инфекции. Среди факторов, оказывающих длительное воздействие и формирующих особенности иммунорегуляции и метаболизма у предрасположенных лиц, особое внимание привлекают диета и хронические интоксикации. Ряд исследований в различных популяциях отметил более высокий риск развития РС в популяциях с более частым употреблением в пищу животных белков и жиров (особенно копченого мяса, свинины, молока), а также у лиц, имевших длительные контакты с органическими растворителями или продуктами переработки бензина, или проживавшими в детстве в непосредственной близости от металлургических или нефтеперерабатывающих заводов. Многочисленные попытки лечения РС с использованием различных диет не увенчались успехом, хотя роль характера питания как одного из факторов, формирующих повышенный риск развития заболевания, может совершенно не совпадать с его потенциальным терапевтическим воздействием на стадии развернутого патологического процесса. В последнее время активно обсуждается роль курения как фактора риска развития РС. В одном из когортных исследований убедительно показано незначительное, но достоверное повышение риска развития РС у людей, когда-либо куривших, при сравнении с теми, кто никогда не курил. В нескольких исследованиях такая ассоциация с РС прослеживалась только у женщин, выкуривающих более 15 сигарет в день. Также обсуждается роль «пассивного» курения как фактора риска развития РС. Курение, как недавно показано, имеет отчетливое иммуномодулирующее влияние, повышая риск развития вирусных инфекций, а также существенно повышает уровень перекисного окисления и содержания NO, что является одной из предполагаемых причин аксональной дегенерации при РС. Связь курения с хроническими инфекциями хорошо известна и также может отражаться в постоянной иммуностимуляции и более активному течению РС. Была показана, что связь РС с инфекцией вирусом Эпштейн-Барра наиболее заметна у курильщиков – относительный риск РС повышался с 1,8 до 3,9 при комбинированном воздействии этих двух внешних факторов.

В России подходит к завершению общенациональное исследование роли внешних факторов в этиологии РС. В настоящее время методом случай-контроль собраны данные анкетирования более 1300 пар больной РС – контроль, соответствующих по национальности, полу, возрасту и месту рождения. В объединенный анализ сейчас включены данные исследований в Москве, Ярославле, Иркутске, Волгограде, Орле, Казани, Ростове-на-Дону, Тюмени, Якутске, Благовещенске и ряде других городов. Наиболее сильные ассоциации получены с бактериальными инфекциями в виде хронических тонзиллитов, начавшихся в возрасте до 15 лет, с преобладанием мяса в питании в возрасте до 15 лет, с наличием в этом же возрасте хронической интоксикации при контакте с бензином и/или органическими растворителями и проживанием в экологически неблагоприятных условиях – при наличии в непосредственной близости (менее 5 км) химических и/или металлургических предприятий (таблица 6).

Показано, что любая вирусная инфекция и хронический эмоциональный стресс являются триггерами развития обострений РС. Хорошо известны неверные результаты некоторых групповых наблюдений (но не эпидемиологических исследований), подозревавших связь РС и беременности. Тщательно спланированные эпидемиологические исследования на большом числе женщин с РС в 80-90-х годах убедительно показали, что во время беременности частота эпизодов активации РС даже ниже, но в первые 3 месяца после родов – выше из-за риска инфекций и стресса, поэтому, в целом статистически значимого влияния ни на краткосрочный, ни на долгосрочный прогноз при РС беременность не оказывает.

 

Таблица 6. Объединенные результаты аналитического эпидемиологического исследования по методу случай-контроль в различных городах России (все исследования проводились по единой методологии сбора и анализа материала).

Показатель

Больные РС

Контроли

ОР      (ДИ) 

       χ2    уровень p

    есть             нет

    есть          нет

Тонзиллит с началом в возрасте до 15 лет

532

(41%)

772

324

(25%)

687

2,08 (1,76-2,47)  74,5    <0,000001

Преобладание мяса в диете в возрасте до 15 лет

381

(29%)

908

217

(17%)

1102

2,13 (1,76-2,58)  62,6   <0,000001

Хронический контакт с бензином и/или органическими растворителями в возрасте до 15 лет

97

(7%)

1207

41

(3%)

1263

2,48 (1,68-3,66)  23,1  <0,00001

Проживание в возрасте до 15 лет около химических и/или металлургических предприятий (менее 5 км)

299

(23%)

1005

164

(13%)

1140

2,07 (1,67-2,56)  47,2  <0,000001

ОР – относительный риск

ДИ – 95%-ный доверительный интервал

 

Внешние факторы могут не только принимать участие в инициации патологического процесса у предрасположенных лиц, но и в последующем влиять на тяжесть и активность течения заболевания. Так, по данным исследований в Казани и Орле хроническая бактериальная инфекция носоглотки (тонзиллит) не только повышала риск развития РС, но и была связана с более быстрым прогрессированием неврологических нарушений, приводящих к инвалидности. Такое же неблагоприятное влияние на течение РС, как показано в ряде исследований, оказывали интоксикации и неблагоприятная экологическая ситуация. В литературе имеются сообщения о связи курения с более злокачественным течением РС, с ранним переходом от ремитирующего к неблагоприятному вторично прогрессирующему типу течения РС. Недавно было показано, что с курением при РС ассоциируется больший объем очагов и степени атрофии мозга по данным МРТ.

Интересны данные исследований роли внешних и генетических факторов в формировании риска развития РС у приемных детей и у детей, имеющих одного общего родителя. Эти исследования показали, что потенциальный внешний фактор действует скорее на уровне популяции в целом, а не на уровне семей, т.е. имеет значение макро-, а не на микроокружение пациентов.

 

3. Наследственные факторы и РС.

Первые данные о возможной генетической предрасположенности к РС были получены из эпидемиологических исследований, выявивших разную частоту РС в разных этнических группах, проживающих на одной территории. Описаны семейные случаи РС, которые составляют в разных популяциях 5-7% от общего числа больных. Нет убедительных данных о клиническом отличии “семейного” и “спорадического” РС, хотя не исключена возможность разной степени участия генетических факторов в этиологии и патогенезе этих форм болезни. Считается, что выровненный по возрасту риск РС наиболее высок для дочерей больных РС. Частота повторных случаев РС в семье не превышает 10%. Величина относительного риска (ОР) заболевания для родственников больных РС в 20 - 50 раз выше, чем в популяции в среднем, причем наблюдается систематическое уменьшение ОР в зависимости от генетической дистанции по отношению к пациенту. В целом, наблюдаемый для РС не-Менделевский тип наследования характерен для полигенных заболеваний, которые возникают в результате совместного вклада множества независимо действующих или взаимодействующих полиморфных генов.

 

3.1. Анализ ассоциаций.

Наиболее доказанным считается факт участия генов системы HLA в формировании генетической предрасположенности к этому заболеванию. Ассоциация РС с генами HLA, имеющими три класса и локализованными в области хромосомы 6р21.3, выявлена почти во всех популяциях (результаты сотен исследований) при анализа ассоциаций с использованием методологии «ген-кандидат». По данным ряда исследований, ассоциации с генами класса I являются независимыми от HLA класса II, хотя наличие сильного неравновесия по сцеплению в пределах области HLA затрудняет интерпретацию результатов. В большинстве из этих работ обнаруживали ассоциацию каких-либо аллелей генов областей DR, DP или DQ HLA класса II, а также их протяженного гаплотипа, с РС. Например, для европеоидов, включая русских, характерна устойчивая ассоциация с гаплотипом DR15 (DRB1*1501,DQA1*0102,DQB1*0602) (исключение составляют жители Сардинии, для которых характерна ассоциация с DR3 и DR4). В других этнических группах выявляли ассоциации с другими группами аллелей гена DRB1, например DR3 и DR4 - у больных РС из Северной Африки, DR4 наряду с DR15 - у популяции Канарских островов. В ряде работ наблюдали снижение риска при носительстве DR1 или DR8. В целом, современный уровень знаний соответствует представлению об «оркестре» генов HLA, которые находятся в неравновесном сцеплении и эпистатическом взаимодействии, регулируя вовлеченность друг друга в формирование предрасположенности к РС.

Ассоциация с генами HLA класса II является наиболее сильной из всех, выявленных для РС до настоящего времени - как правило, величина относительного риска близка к трем. Аллель DRB1*1501 имеют от 20 до 60% всех пациентов с РС среди европеоидов. Однако, вклад этих генов в развитие РС меньше, чем в случае других аутоиммунных заболеваний, например, инсулинзависимого диабета. В любом случае, наличие гаплотипа DR15 не является фатальной предпосылкой для развития РС, а его отсутствие - гарантией невосприимчивости к этому заболеванию.

В отличие от ситуации с генами HLA, сотни исследований, направленных на выяснение вклада других генов-кандидатов в развитие РС, далеко не во всех случаях привели к однозначным выводам. В таблице 7 представлен перечень генов, для которых более чем в двух независимых исследованиях и, как правило, в разных популяциях найдены ассоциации с РС. Такое подтверждение ассоциации на независимых выборках больных и контрольных групп (валидация, или репликация) из-за возможности ложно-положительных ассоциаций рассматривается на сегодняшний день как необходимый критерий для доказательства роли того или иного гена/аллеля как фактора риска заболевания. Однако, во многих случаях результаты остаются противоречивыми, поскольку ассоциации выявлены только в незначительной части проводимых для данного гена исследований, число которых в ряде случаев достигает нескольких десятков. Важным исключением является ген IL-7RA, кодирующий альфа-цепь рецептора интерлейкина-7, расположенный на хромосоме 5p13. Для этого гена в 5 из 6 опубликованных исследований, наиболее масштабные из которых выполнены в 2007-2008 гг. для разных этнических групп, идентифицирована несинонимическая замена оснований в экзоне 6, более распространенный аллель которой высоко достоверно увеличивает риск развития РС. Для ряда генов, локализованных на хромосомах 1 (SH2D2A, FAS ligand), 6 (CD24), 7 (TAC1, PAI-I), 10 (IL-2RA (CD25)), 11 (UCP2) и 17 (RANTES (CCL5), CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)) во всех или почти во всех проведенных исследованиях обнаружена ассоциация с РС, хотя для каждого из названных генов общее число публикаций не превышает 4. Многие из представленных в таблице 7 генов так или иначе вовлечены в процессы иммунорегуляции и воспаления. Они кодируют или различные про- и противовоспалительные цитокины и их рецепторы, или антигены, против которых может быть направлен аутоиммунный ответ (например, белки миелина). Вклад каждого из ассоциированных с РС генов является небольшим (например, для IL-7RA носительство аллеля предрасположенности увеличивает риск заболеть РС всего в 1.2-1.3 раза), что может быть следствием не только полигенной природы РС, особенностей патогенеза, но и фенотипической (т.е. клинической) гетерогенности этого заболевания.

Отдельного обсуждения заслуживают не-HLA гены ГКГ. В 39 исследованиях анализировали ассоциации с РС полиморфных участков области ГКГ, в которой расположены важные гены иммунного ответа, кодирующие фактор некроза опухолей и лимфотоксин. В 15 из них была выявлена достоверная ассоциация с заболеванием (таблица 8) . Пока не ясно, имеют эти ассоциации самостоятельное значение или они возникают вследствие неравновесия по сцеплению с основным фактором риска РС – геном DRB1 HLA класса II. В наших исследованиях было показано, что аллель TNFa9 микросателлита TNFa, предрасполагающий к РС, не входит в единый гаплотип с аллелем DRB1*1501, и, следовательно, вносит независимый вклад в развитие РС.

 

3.2. Анализ сцепления

Анализ сцепления генетического локуса с заболеванием проводят на семьях, более чем один член которых болен РС, с тем, чтобы проследить наследование заболевания и идентифицировать области генома, которые отклоняются от независимой сегрегации и ко-сегрегируют с заболеванием. Анализ сцепления с использованием в качестве маркеров сотен высоко полиморфных микросателлитных повторов (МКП), относительно равномерно распределенных по геному, был проведен более чем в 30 исследованиях, выполненных в разных странах на семьях c РС разной этнической принадлежности, затем по этим данным были проведены три мета-анализа, объединяющие и обобщающие полученные результаты.

Области положительного сцепления с РС были обнаружены на большинстве хромосом, что подтверждает полигенную природу РС. Однако, в большинстве случаев полный геномный поиск в различных этнических группах, равно как мета-анализ объединенных данных, не дали совпадающих результатов, что может свидетельствовать о генетической гетерогенности РС в разных популяциях. Единственное исключение составлял локус HLA класса II, расположенный в области ГКГ на хромосоме 6p21, участие которого в развитии РС было показано ранее при анализе ассоциации.

 

Таблица 7. Гены, для которых более чем в двух независимых исследованиях найдены ассоциации с РС.

хромо-сома

ген*

локализация гена

анализируемый полиморфизм**

1

SH2D2A

1q21

МКП (GA)nв промоторной области

rs926103#

FAS ligand

1q23

МКП на расстоянии 46 т.п.н. перед геном

PTPRC

1q31-q32

SNP +77

IL-10

1q31-q32

SNP +12

SNP –819 и –592

2

IL-1ra

2q14.2

VNTR

CTLA4

2q33

SNP +49 (экзон 1)

МКП в положении +514 (3')

МКП, экзон 4

4

OPN

4q21-q25

SNP +8090

IL-2

4q26-q27

(CA)n, (3')

SNP –384

5

IL-7RA

(IL-7R alpha)

5p13

rs19922452, rs951818 и rs870849

SNP –504

rs6897932, rs2303137

rs6897932 (SNP +244 в экзоне 6)

IL-4

5q31.1

МКП I3(+709)

SNP +33 в экзоне 1

6

HLA

6p21.3

Полиморфизм генов HLA классов I и II

TNF (TNF alpha) и LT alpha(TNF beta)

6p21.3

МКП (GT)n(TNFa)

МКП (GA)n (TNFb)

TNF SNP –376

TNF SNP –308

TNF SNP –238

LT alpha SNP 252

MOG

6p22-p21.3

ПДРФ Taq1

rs2857766 (V142L)

CD24

6q21

SNP в кодирующей области A/V

ESR1 (ESR, ERG)

6q25.1

ПДРФ XbaI

7

TAC1

7q21-q22

D7S554 и D7S3126

SNP в интроне 1

PAI-1

(serpine 1)

7q21.3-q22

полиморфизм nGnG в промоторной области

D7S477

TCR beta

7q35

Гаплотип V beta 8 - V beta 11

TCRBV8S1

10

Fas (СD95)

10q24.1

SNP –670

SNP –670 и E7 +74

IL-2RA (IL-2R alpha, CD25)

10p15

rs157053 (3'-НТО)

rs12722489, rs2104286

11

UCP2

11q13

SNP –866

rs660339

12

VDR

12q12-q14

ПДРФ Bsm1

ПДРФ Apa I

VDRв экзоне 2 (Fok I)

IFN gamma

12q14-q15

Динуклеотидный МКП I в интроне

SNP 3'(325)

16

CIITA

(MHC2TA)

16p13

ПДРФ BslI в промоторной области

SNP +168

IL-4R

16p12.1-p11.2

SNP Q551R

17

RANTES

(CCL5)

17q11.2-q12

SNP -403

SNP A (C/T)

CCL3, (MIP-1 alpha, SCYA3)

17q11-q21

SNP B (C/T)

18

MBP

18q23

(TGGA)n (5')

19

ICAM-1

19q13

SNP +13848 (K/E 469 в экзоне 6)

APOE

19q13

SNP D19S574

эпсилон-полиморфизм

SNP в области эпсилон-полиморфизма

* Продукты исследованных генов: АРОЕ - аполипопротеин Е; CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)- лиганд СС-хемокинов 3, CCL3; CCR - рецептор СС-хемокинов, CIITA (MHC2TA) - трансактиватор MHC класса II; CTLA4 - ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок, ESR1 (ESR, ERG) - эстрогеновый рецептор 1, Fas - СD95/Аро-1, Fas-ligand - Fas-лиганд, HLA - лейкоцитарный антиген человека, ICAM-1 - молекула адгезии ICAM-1, IFN- gamma, интерферон гамма, IL - интерлейкин, IL-1ra  - антагонист рецептора интерлейкина-1, IL-2RA (IL-2R alpha, CD25) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-2; IL-4R - рецептор интерлейкина-4, IL-7RA (IL-7R alpha) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-7; LT alpha (TNF beta)- лимфотоксин альфа, МВР - основный белок миелина, MOG - миелиновый олигодендроцитный гликопротеин;  OPN - остеопонтин (секретируемый фосфопротеин 1), PAI-1 (serpine 1) - ингибитор 1 активатора плазминогена; PTPRC - рецептор протеин-тирозинфосфатазы типа C (CD45), RANTES (CCL5)- лиганд СС-хемокинов 5, CCL5; SH2D2A - специфический адаптерный белок T клеток (TSAd); TAC1 - протахикинин-1 (protachykinin-1); TCR beta –β-цепь T-клеточного рецептора, TNF (TNF alpha)- фактор некроза опухолей; UCP2 - разобщающий белок 2; VDR - рецептор витамина D.

** Обозначения: МКП - микросателлитный повтор (варьирующей по числу повторяющейся единицей является последовательность из 1 - 6, а чаще из 2 или 4 пар оснований); VNTR (variable number tandem repeat) - варьирующий по числу тандемный повтор (повторяющейся единицей является последовательность из 15 - 35 пар оснований); SNP (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм; ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов; НТР – нетранслируемая область; аминокислоты даны в однобуквенном коде

 

Следующим шагом в анализе генетической предрасположенности к РС стало опубликованное в конце 2005 г. исследование Международного генетического консорциума по РС (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, или IMSGC), в котором в 730 семьях с несколькими больными анализировали сцепление с РС не МКП, а более чем 4500 полиморфных участков с однонуклеотидными заменами (single nucleotide polymorphisms, или SNP), которые менее информативны, чем МКП, поскольку формируют только два аллеля, но зато гораздо более часто встречаются в геноме. Этот метод выявил более 100 генетических маркеров, имеющих слабую ассоциацию с РС. Однако, и в этом случае за пределами HLA не было выявлено участков с высоко достоверным сцеплением с РС. Таким образом, анализ сцепления отдельных областей генома с РС оказался подходом не только трудоемким, но и недостаточно информативным, скорее всего, вследствие его низкой чувствительности. На смену ему в последние два года пришел взявший все лучшее от предыдущих исследований метод поиска ассоциаций по всему геному (genome-wide association screening, или GWAS).

 

3.3. Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS)

Полногеномный поиск опирается на огромные возможности современных методов высокопроизводительного анализа ДНК, таких как ДНК-микрочипы (DNA microarrays). Последние уже позволяют анализировать до миллиона SNP в одном исследовании, что дает возможность маркировать блоки гаплотипов один за другим, уменьшая возможность пропустить важные гены при анализе методом «случай-контроль». В то же время, в результате проведения огромного количества тестов, повышается риск ложно-положительных результатов и возрастает необходимость валидации выявленных ассоциаций.

В 2007 г были опубликованы первые результаты анализа генетической предрасположенности к РС, полученные Международным генетическим консорциумом по РС методом GWAS с использованием 500 000 SNP на 931 семье с больным РС. Ассоциация с классическим фактором риска РС – геном HLA DRB1 на хромосоме 6р21.3 достигла в этом исследовании чрезвычайно высокого уровня значимости (p<1∙10-81). Полученные данные свидетельствуют также об ассоциации РС с генами IL-7RA (p=2.94∙10-7) и IL-2RA (CD25) (p=2.96∙10-8), кодирующими альфа-субъединицы рецепторных комплексов интерлейкинов 7 и 2, соответственно. Кроме того, идентифицирован, но с меньшим уровнем значимости, ряд новых генов-кандидатов.

За прошедшие с первого исследования три года достигнуты значительные успехи в исследовании генетической предрасположенности к РС методом GWAS. В таблице 8 представлены данные только тех работ, в которых результаты были реплицированы (валидированы) авторами тем же методом на независимых  выборках и в которых общее число как больных, так и здоровых составляло от 2 500 до более чем 10 000 человек. В большинстве исследований ассоциации РС с областью HLA характеризовались величиной p в диапазоне от 10-17 до 10-225 и относительным риском от 1.99 до 3.43. . При этом маркерные SNP были расположены не только в области 6p21.32 (гены HLA-DRB1 и HLA-DRA класса II), но и в области 6p22.1 (ген HLA-B класса I), что находится в полном соответствии с современным представлением об эпистатическом взаимодействии генов HLA. В трех GWAS-исследованиях показана ассоциация РС с геном альфа-цепи рецептора интерлейкина 2 IL2RA, в двух – с генами альфа-цепи рецептора интерлейкина 7 IL7RA и CD58 (lymphocyte function-associated antigen 3, LFA-3). Роль генов IL7RA и IL2RA в РС была убедительно показана в предшествующих GWAS ассоциативных исследованиях (см. таблицу 8). Ассоциированные с РС варианты не-HLA генов относятся к распространенным (частота аллелей риска в контроле от 0.45 до 0.87) и характеризуются низкими значениями относительного риска.

 

Таблица 8. Результаты полногеномного поиска ассоциаций с РС методом GWAS с последующей валидацией результатов

Локали-зация гена

Ген(ы)

Величина p для самого сильного аллеля риска

 

ОШ  [95% ДИ]*

6p21.32

HLA

2 х 10-25

3.43

17q21.31

STAT3

3 x 10-10

0.87 [0.83-0.91]

6p21.32

HLA-DRB1

7 x 10-184

2.78

12q14.1

METTL1, CYP27B1

5 x 10-11

1.23

1p13.1

CD58

1 x 10-7

1.28

20q13.12

CD40

1 x 10-7

1.2

16p12.1

NR

1 x 10-6

1.19

8q24.21

ASAP1, DDEF1

2 x 10-6

1.59

1p22.1

EVI5, RPL5

3 x 10-6

1.17

10p15.1

IL2RA

7 x 10-6

1.16

6p21.32

HLA-DRB1

4 x 10-225

2.75 [2.46-3.07]

6p22.1

HLA-B

1 x 10-17

1.28 [1.18-1.39]

12p13.31

TNFRSF1A

2 x 10-11

1.2 [1.10-1.31]

1p13.1

CD58

3 x 10-10

1.3 [1.14-1.47]

11q12.2

CD6

4 x 10-9

1.18 [1.07-1.30]

16q24.1

IRF8

4 x 10-9

1.25 [1.12-1.39]

10p15.1

IL2RA

9 x 10-8

1.15 [1.04-1.27]

2q22.1

CXCR4

1 x 10-7

1.19 [1.09-1.30]

16p13.13

CLEC16A

2 x 10-7

1.15 [1.04-1.25]

5p13.1

PTGER4

2 x 10-7

1.1 [1.01-1.20]

12q24.31

MPHOSPH9

7 x 10-7

1.11 [1.00-1.22]

10q22.3

ZMIZ1

2 x 10-6

1.12 [1.02-1.22]

5p13.2

IL7RA

2 x 10-6

1.12 [1.02-1.23]

12p13.31

TNFRSF1A

5 x 10-6

1.58 [1.15-2.17]

3q25.33

IL12A

6 x 10-6

1.12 [1.02-1.22]

1p36.22

KIF1B

3 x 10-10

1.34 [1.23-1.48]

6p21.32

HLA-DRA

9 x 10-81

1.99 [1.84-2.15]

10p15.1

IL2RA

3 x 10-8

1.25 [1.11-1.36]

5p13.2

IL7RA

3 x 10-7

1.18 [1.11-1.26]

16p13.13

KIAA0350

4 x 10-6

1.14 [1.08-1.21]

9q33

DBC1

8 x 10-6

1.17 [1.09-1.25]

1p22.1

RPL5

8 x 10-6

1.15 [1.08-1.22]

* ОШ – отношение шансов; ДИ – 95%-ный доверительный интервал (указан, если приведен в публикации.

 

3.4. Ассоциации РС с несколькими полиморфными участками.

Новым направлением исследований генетической предрасположенности к РС является анализ ассоциаций РС с сочетанной встречаемостью аллелей различных генов-кандидатов. В основном это аллели двух генов, т.к. анализ совместного вклада большего количества генов требует сложных статистических расчетов. Самым распространенным способом анализа является разделение больных и здоровых на подгруппы по принципу носительства той или иной группы аллелей гена DRB1 HLA класса II (чаще всего DRB1*15), позволяющее выявить сочетанную ассоциацию исследуемого гена с DRB1 или с включающим этот ген протяженным гаплотипом.

Данные по ассоциации РС с минимальными сочетаниями аллелей генов-кандидатов приведены в таблице 9. Из 16 генов, входящих в предрасполагающие к РС сочетания только 4 (TGFβ1, UGB, C5 и TPA) не представлены в таблице 7, т.е. имеется перекрестное подтверждение с данными анализа ассоциаций по одному гену. Восемь из 12 представленных сочетаний несут аллели генов DRB1 (или DQB1), 4 – гена CTLA4, 2 – гена TGFβ1, а сочетание аллелей генов TCRβ и DRB1 выявлено в двух независимых исследованиях.

Ассоциированные с РС сочетания могут включать гены, продукты которых входят в один биохимический путь. В других случаях продукты генов, входящих в отдельные ассоциированные с РС сочетания, вовлекаются в различные этапы аутоиммунного воспалительного процесса. Принимая во внимание небольшой вклад отдельных генов, привлекательно предположить, что носительства любого одного предрасполагающего аллеля из выявленного сочетания недостаточно для выхода за рамки нормы, а вместе они создают этиологические предпосылки для развития РС. Исходя из сказанного, можно заключить, что анализ сочетаний генов обеспечивает бóльшую статистическую мощность при выявлении генов предрасположенности к РС. Эффект сочетания определяется или аддитивностью вклада отдельных генов, или ген-генными взаимодействиями, а потому его анализ представляется весьма перспективным для прогноза развития заболевания.

 

Таблица 9. Выявленные ассоциации РС с сочетаниями аллелей генов-кандидатов.

Гены, сочетания аллелей которых значимо ассоциированы с РС*

этническая принадлежность

TCRβ, DRB1

немцы, австралийцы

TGFβ1, DRB1

американцы

CCR5, DRB1

русские

MBP, DRB1

русские, итальянцы

IL-4R, DRB1

американцы

ICAM-1, DQB1

финны, испанцы

CTLA4, DRB1

французы

CTLA4, TGFβ1, DRB1

русские

CTLA4, TNF (два несцепленных аллеля этого гена)

русские

CTLA4, IL-1ra

сербы

UGB, C5

белые американцы европейского происхождения

PAI-1, TPA

словенцы

 

* Продукты исследованных генов: DRB1 и DQB1 – гены HLA класса II; TGFβ1 – трансформирующий ростовой фактор бета1; UGB – утероглобин (секреторный белок клеток Клара), C5 – C5 компонент комплемента, TPA - тканевой активатор плазминогена. Продукты остальных генов приведены в таблице 8.

 

Недавно разработан новый биоинформатический подход, который основан на методе Монте-Карло Марковскими цепями (MCMC) и осуществляет поиск наиболее сильно ассоциированных с заболеванием сочетаний аллелей/генотипов анализируемых полиморфных участков. С помощью этого метода выявлены два триаллельных сочетания, предрасполагающие к развитию РС у русских в популяции Москвы. При исследовании предрасположенности к РС с помощью другого непараметрического подхода, метода уменьшения многофакторной размерности (multifactor dimensionality reduction, или MDR), также направленного на выявление сочетаний генов, влияющих на риск заболевания, выявлены сочетания аллелей, соответствующие одно-, двух-, трех- и четырехлокусным моделям взаимодействия генов при формировании генетического риска РС.

 

3.5. Генетические факторы и клиническое течение РС.

Генетические факторы могут не только влиять на риск развития РС, но и обуславливать особенности клинического течения заболевания. Так, наблюдается корреляция возраста начала РС в семейных случаях, т.е. у родственников, которая тем сильнее, чем ближе степень родства больных. У больных РС сибсов наблюдается сходство форм и течения РС], сходная степень прогрессирования и инвалидизации. В то же время внешние факторы, такие например как курение, также ассоциированы с более тяжелым течением РС.

В таблице 10 представлены гены, для полиморфных участков которых не менее чем в двух независимых исследованиях найдены значимые ассоциации при сравнении групп больных, различающихся по характеру течения или степени тяжести РС. Использовали такие клинические характеристики, как форма РС, время от начала РС до перехода во вторичное прогрессирование, время достижения определенного уровня неврологического дефицита и др., а также выраженность очаговых и диффузных изменений на МРТ.

 

Таблица 10. Гены, для которых не менее чем в двух независимых исследованиях найдены ассоциации с особенностями клинического течения РС.

ген

локализация гена

белковый продукт

 
 

IL-10

1q31-q32

интерлейкин 10

 

IL-1ra

2q14.2

антагонист рецептора интерлейкина 1

 

IL-1b

2q14

интерлейкин 1b

 

CTLA4

2q33

ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок 4

 

CCR5

3p21

рецептор СС-хемокинов 5

 

OPN

4q21-q25

остеопонтин

 

IL-4

5q31.1

интерлейкин 4

 

GR

5q31.3

глюкокортикоидный рецептор

 

HLA

6p21.3

лейкоцитарный антиген человека

 

TNF

6p21.3

фактор некроза опухолей (ФНО альфа)

 

CD24

6q21

поверхностный антиген В-лимфоцитов и гранулоцитов

 

VDR

12q12-q14

рецептор витамина D

 

 RANTES

17q11.2-q12

СС-хемокин-5 (CCL5)

 

 TGFB1

19q13

Трансформирующий ростовой фактор бета 1

 

APOE

19q13

аполипопротеин Е

 

 

Наиболее активно изучались ассоциации между клиническим течением РС и полиморфизмом генов HLA-системы. Хорошо известно, что пациенты, носители аллеля DRB1*15, чаще имеют ремитирующее течение РС с вовлечением головного и спинного мозга и очень редко – варианты течения по типу оптикомиелита. Носительство аллеля HLA-DRB1*01 отмечено существенно реже в группе больных со злокачественным РС по сравнению с группой больных мягким РС. По-видимому, наибольшую роль в исходе РС играет носительство гаплотипов DR2 и DR3, в меньшей степени гаплотипов DR1 и DR4, но результаты неоднозначны. Так, в одних исследованиях наблюдали ассоциацию DR2 (или аллеля DRB1*15) и DR3 (или аллеля DRB1*17) с тяжелым течением, а в других - с мягким течением РС. Полученные противоречия могут быть, хотя бы частично, объяснены тем, что, как и при формировании предрасположенности к РС, различные аллели генов HLA одновременно вносят вклад в характер клинического течения, обуславливая тем самым клиническую гетерогенность. Дальнейший анализ данных показал, что протективный эффект HLA-DRB1*01 значим только тогда, когда другая хромосома несет аллель HLA-DRB1*01 (генотип HLA-DRB1*15 / HLA-DRB1*01).

В отличие от ситуации с генами HLA, исследования, направленные на выяснение вклада других генов-кандидатов в клиническое течение РС, в основном немногочисленны (таблица 10). Большинство из генов, ассоциированных с фенотипическими проявлениями РС, является также и факторами риска РС (см. выше). В первую очередь в эту группу входят гены, продукты которых участвуют в развитии иммунного ответа: гены цитокинов (IL-10, IL-1ra, IL-1b, OPN, IL-4, TNF, TGFB1), костимулирующих молекул и рецепторов лимфоцитов (CTLA4, CD24), хемокинов и их рецепторов (CCR5, RANTES). На клиническое течение РС, как и на предрасположенность к нему, могут также оказывать влияние аллельные варианты генов, кодирующих рецептор витамина D (VDR) и аполипопротеин Е (APOE). Аполипопротеин Е (апоЕ) участвует в регенерации аксонов и миелина после повреждения тканей центральной и периферической нервной систем. Недавно было показано, что апоЕ также участвует в презентации молекулами CD1 сывороточных липидных антигенов специфическим Т-клеткам. Примечательно, что практически во всех работах, где выявлена связь APOE с тяжестью РС, аллель эпсилон-4 был ассоциирован с тяжелым течением РС, а аллель эпсилон-2 – с более благоприятным исходом.

Единственный ген, для которого была найдена ассоциация только с клиническим течением РС - ген GR, кодирующий глюкокортикоидный рецептор. Недавно на большой выборке больных РС из Голландии было показано, что более агрессивное течение РС связано с носительством гаплотипа 6 (TthIIII, ER22/23EK, 9beta) этого гена. Этот эффект может быть обусловлен аллелем ER22/23EK, который определяет сниженную чувствительность к кортикостероидам. Поскольку кортикостероиды играют важную роль в контроле хронических воспалительных заболеваний, пониженная чувствительность к ним у некоторых пациентов с РС может приводить к потере контроля над развитием воспаления в ЦНС и, как следствие, к более тяжелому течению РС.

Сопоставление числа исследований, в которых связь между тем или иным генетическим полиморфизмом и клиническим течением РС была обнаружена, с числом исследований, в которых она не была обнаружена, говорит о преждевременности однозначных заключений на данном этапе. Это связано как с постановкой проведенных исследований (небольшими выборками исследованных групп больных и использованием разных характеристик клинического исхода), так и генетической гетерогенностью РС (даже при одной форме РС) и с вероятным влиянием многих генов на течение РС.

            Недавно был проведен первый полногеномный поиск ассоциаций с клиническими характеристиками РС методом GWAS. Исследование выполнено с использованием ДНК-микрочипа фирмы Illumina, USA, включающего 551642 SNPs на 794 больных РРС и ВПРС, на которых параллельно был проведен анализ предрасположенности к РС. В качестве критериев для такого анализа корреляций между генотипом и фенотипом использовали степень тяжести РС, оцениваемую по шкале MSSS, показатели МРТ и возраст дебюта РС. В список генов, значимо ассоциированных с различными фенотипическими характеристиками РС (р ≤ 10-5), вошло более 60 генов. Неожиданным оказалось то, что в этом списке практически нет генов, продукты которых участвуют в иммунном ответе. Исключением является ген NALp11, участвующий в реакциях врожденного иммунитета, для которого обнаружена ассоциация с тяжестью РС по шкале MSSS. Сравнительный анализ роли белковых продуктов генов, ассоциированных с развитием РС и с клиническими характеристиками заболевания, также выявил их функциональные различия.

            В целом, накопленные данные о связи генетического полиморфизма с фенотипическими проявлениями РС не позволяют сделать однозначных заключений об участии отдельных генов в формировании клинического течения заболевания. Возможно, успехов на этом пути следует ожидать при анализе совместного вклада нескольких генов в патогенез этого полигенного заболевания. Выявление определенных генов-модификаторов заболевания (disease modifying genes), аллельные варианты которых в совокупности определяют различия в клиническом течении РС, может помочь в обособлении групп больных со сходным течением РС и, тем самым, в выборе лекарственной терапии.

 

Заключение.

Количество больных РС в мире неуклонно увеличивается. Это связано как с медико-социальными факторами (улучшение диагностики и возможностей лечения и т.д.), так и с истинным увеличением заболеваемости. Причины последней тенденции пока точно не известны. Не вызывает сомнений, что в этиологии РС участвуют и наследственные, и внешние факторы. РС является полигенным заболеванием, в формировании предрасположенности к которому участвуют по крайней мере несколько генов. Ряд внешних факторов, в первую очередь инфекции, солнечный свет (инсоляция), особенности диеты, интоксикации и т.д. могут способствовать более частой реализации наследственной предрасположенности в виде заболевания.

В последнее время все больше внимание привлекает анализ сочетанного влияния внешних и генетических факторов. Недавнее популяционное исследование в Австралии позволило убедительно показать, что по крайней мере у носителей DRB1*1501 внешний фактор действует самом раннем возрасте, почти в 4 раза повышая риск развития РС. хорошо согласуется с данными эпидемиологических исследований методом случай-контроль, выявивших особенное значение детского возраста в формировании риска развития РС. Особого внимания заслуживают внешние факторы, оказывающие сильное иммунорегулирующее влияние, например ретровирусные инфекции или недостаток витамина Д и другие особенности диеты. Таким образом, воздействие внешнего фактора может происходить задолго до клинических проявлений патологического процесса. Еще более вероятная альтернатива состоит в том, что имеется ряд факторов, участвующих в формировании предрасположенности, и ряд других факторов - «триггеров», способствующих запуску развернутого иммунопатологического процесса.

Предложено несколько пар «внешний фактор - генетический маркер», которые могут иметь сильную ассоциацию с восприимчивостью к РС. Первые исследования в Московской популяции показали, что риск развития РС существенно возрастает при совместном присутствии гаплотипа DR2(15) и преобладания мясного питания в диете в возрасте до 15 лет, а также DR3 и наличия в анамнезе хронического тонзиллита с началом в возрасте также до 15 лет. В настоящее время такие же исследования в разных популяциях позволили предположить влияние ряда сочетаний инфекционных факторов и генетических маркеров на формирование повышенного риска развития РС. Общенациональное исследование в Швеции показало, что при сочетании генетического фактора DRB1*1501 и наличия определенного типа антител класса IgG к антигенам вируса Эпшейн-Барр (особенно фрагменту EBNA-1) риск развития РС повышается в 10 раз. В то же время не отмечено четкой связи РС с различными сочетаниями генетических факторов и показателей обмена витамина Д и курением.

Таким образом, сейчас все более утверждается мнение, высказанное Э.Граниери в начале 90-х годов, а затем поддержанное М.Пуглиатти, что разные внешние факторы могут играть разную роль в развитии РС у предрасположенных лиц. Некоторые факторы (например, солнечный свет, вирусные инфекции, интоксикации) могут быть первыми «фоновыми» факторами, формирующие биологические предпосылки для развития РС (по предложению Ч.Позера – «образ РС»). При воздействии другого внешнего фактора («триггера»), например инфекции или сильного стресса, инициируется активный патологический процесс, реализующийся клинически в виде РС (рисунок 12). Если данный индивид не встретит второй внешний фактор (или факторы), то этот субклинический процесс никогда не перейдет в стадию заболевания. Вторая группа факторов может также влиять на частоту обострений, способствуя повторным срывам толерантности к аутоантигенам нервной ткани. И наследственные, и внешние факторы не только имеют этиологическое значение, т.е. влияют на риск развития РС, но и формируют своеобразие фенотипического проявления патологического процесса, т.е. особенности клинического течения заболевания.

Рисунок 12. Гипотеза, иллюстрирующая участие внешних и наследственных факторов в этиологии РС (модифицированный вариант гипотезы Э.Граниери и М.Пуглиатти).

 

Рекомендуемая литература

  1. Бабенко С.А., Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Пузырёв В.П. Полиморфизм гена VDR у больных рассеянным склерозом. Ж невр и псих. 2009, 7(2): 23-27
  2. Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В. Рассеянный склероз в этнических группах Республики Башкортостан. Журн. неврол. и псих. 2006; 3: 17-21.
  3. Бойко АН, Быкова ОВ, Маслова ОИ, и др. Рассеянный склероз у детей (данные литературы и результаты собственных клинико-томографических и иммуногенетических исследований). Российский педиатрический журнал 2001, 1: 26-30
  4. Борисова Н.А., Качемаев В.П. Экологические ситуации и демиелинизирующие заболевания. В: Материалы Пленума Правления Российского общества неврологов, Иркутск 1992, 37-38.
  5. Габибов А.А., Фаворова О.О., Кулакова О.Г., и др. Рассеянный склероз. В кн. «Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты». Часть III. Под ред. М.В.Угрюмова. М.: Наука, 2010: 382-442
  6. Гусев ЕИ, Судомоина МА, Бойко АН, и соавт. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу (по данным генотипирования больных русской этнической группы). Ж невр и псих 1997, 97 (5): 39-46
  7. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия. Ж. невр и псих 2007, 4: 4-13.
  8. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Метод. Рекомендации МЗ РФ №2003/82. М, 2003.
  9. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Смирнова Н.Ф., Демина Т.Л. Факторы риска развития рассеянного склероза в московской популяции. Ж невр и псих  1999; 5: 32-40.
  10. Гусев ЕИ, Бойко АН, Судомоина МА, Фаворова ОО. Клиническая генетика рассеянного склероза. Ж. невр и псих 2001, 9: 61-68
  11. Гусев Е.И., Завалишин И.А.. Бойко А.Н., Хорошилова Н.Л., Яковлев А.П. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России. Ж невр и псих 2002, Спец.выпуск «Рассеянный склероз», 3-6
  12. Докучаева Н.Н., Бойко А.Н. Клинико-эпидемиологическое исследование рассеянного склероза в Волгограде. Ж невр и псих 2006, 3; 4-9.
  13. Желнин А.В. К эпидемиологии рассеянного склероза в Пермской области. Тезисы докладов 8-го Всероссийского съезда неврологов. Казань 2001:  70-71
  14. Завалишин И.А. Современные представления об этиологии рассеянного склероза. Ж. невр и псих 1990, 2; 3-8.
  15. Завалишин ИА, .Головкин ВИ. Рассеянный склероз. М. Медицина, 2000
  16. Заславский Л.Г, Скоромец А.А. Динамика заболеваемости рассеянным склерозом в Ленинградской области. Тезисы докладов 8-го Всероссийского съезда неврологов. Казань 2001: 71-72
  17. Иерусалимский AП, Доронин БM, Maлкова НА и др. Эпидемиология рассеянного склероза в Сибири и на Дальнем Востоке. Рассеянный склероз (эпидемиология, новые методы диагностики). Новосибирск 1985: 3-5
  18. Ишманова С.А. Экзогенные и эндогенные факторы, определяющие особенности клиники и течения рассеянного склероза: Автореф.дис. … канд.мед.наук. Казань 2003.
  19. Ишманова СА. Экзогенные и эндогенные факторы, определяющие особенности клиники и течения рассеянного склероза. Автореф. Дисс. к.м.н., Казань, 2003
  20. Карнаух В.Н. Клиника и распространение рассеянного склероза у пришлого населения (на модели популяции Амурской области) Автореферат дисс. к.м.н, Благовещенск 1987
  21. Ким Е.Р. Клиническая характеристика и эпидемиология рассеянного склероза в Нижегородской области Автореф. дис. … канд.мед.наук. Нижний Новгород 2004
  22. Малкова Н.А., Иерусалимский А.П. Рассеянный склероз. Новосибирск, 2006. – 198с.
  23. Малкова Н.А., Шперлинг Л.П., Рябухина О.В. и и соавт. Рассеянный склероз в Западной Сибири – двадцатилетнее проспективное исследование в Новосибирске. Ж невр. и псих. 2006, спец. выпуск 3 «Рассеянный склероз»: 11-18.
  24. Минурова А.Р., Оконешникова Л.Т., Попова Т. И соавт. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у якутов. Ж. невр и псих 2007, 4: 14-22
  25. Минурова А.Р., Оконешникова Л.Т., Попова Т.Е., и соавт. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у якутов. Ж невр и псих 2007,  спец. выпуск 4 «Рассеянный склероз»: 14 – 22.
  26. Молчанова Е.Е. Факторы риска и течение рассеянного склероза на модели городской популяции Амурской области. Автореф. дис. … канд.мед.наук. Владивосток 2002
  27. Позер ЧМ. Рассеянный склероз (наблюдения и размышления). Ж невр и псих 1993; 93: 77-87.
  28. Сиверцева СА, Журавлев МН, Муравьев СА, Бойко АН. Эпидемиология рассеянного склероза в Тюменской области. Ж. невр и псих 2006, 3: 22-25
  29. Спирин Н.Н., Качура Д.А., Качура А.Н., Бойко А.Н. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза. Ж. невр и псих 2003, 2: 111-113.
  30. Столяров И.Д, Осетрова Б.А. Рассеянный склероз. Санкт-Петербург 2002, 173с
  31. Шмитд Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М. Медпресс 2010, 267с
  32. Abdeen H., Heggarty S., Hawkins S. A. et al. Mapping candidate non-MHC susceptibility regions to multiple sclerosis. Genes Immun. 2006. 7: 494-502.
  33. Aladro Y, Alemany MJ, Pérez-Vieitez MC, et al. Prevalence and incidence of multiple sclerosis in Las Palmas, Canary Islands, Spain. Neuroepidemiology  2005; 24: 70-75.
  34. Al-Hashel J, Besterman AD, Wolfson C The prevalence of multiple sclerosis in the Middle East. Neuroepidemiology 2008;31(2):129-37
  35. Alizadeh M, Babron M.C., Birebent B. et al. Genetic interaction of CTLA-4 with HLA-DR15 in multiple sclerosis patients. Ann. Neurol. 2003, 54: 119-122.
  36. Alonso A, Hernan MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology. 2008; 71: 129–135
  37. Alter M, Leibowitz U, Speer J. Risk of multiple sclerosis related to age at immigration. Arch Neurol 1966, 15: 234-237
  38. Alter M, Okihiro M, Rowley W, et al. Multiple sclerosis among Orientals and Caucasians in Hawaii. Neurology 1971, 21: 122-130
  39. Andersen O, Lygner PE, Bergstrom T, et al. Viral infections trigger multiple sclerosis relapses: a prospective seroepidemiological study. J Neurol 1993, 240: 417-22
  40. Anderson DW, Ellenberg JH, Leventhal CM, et al. Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. Ann Neurol. 1992; 31: 333–336.
  41. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol. 2007; 61: 288–299
  42. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: noninfectious factors. Ann Neurol. 2007; 61: 504–513
  43. Baranzini S.E., Wang J., Gibson R.A., et al. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis. Human Molecular Genetics 2009, 18: 767-778
  44. Barcellos L.F., Oksenberg J.R., Begovich, A.B., et al. HLA-DR2 dose effect on susceptibility to multiple sclerosis and influence on disease course. Am. J. Hum. Genet. 2003, 72: 710–716.
  45. Booth D.R., Arthur A.T., Teutsch S.M. et al.; The Southern MS Genetics Consortium. Gene expression and genotyping studies implicate the interleukin 7 receptor in the pathogenesis of primary progressive multiple sclerosis. J. Mol. Med. 2005, 83: 822-830.
  46. Borhani HA, Ghahramani S, Azarpira N, et al. Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 exon 1 A/G polymorphism in Iranian patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2008 15: 862-864.
  47. Boyko AN, Deomina TL, Gusev EI, et al. Epidemiology of multiple sclerosis in Russia and other countries of the former Soviet Union: investigations of environmental and genetic factors. Acta Neurol. Scand, 1995, 91, 161 (Supply.): 71-76
  48. Boyko AN, Gusev EI, Sudomoina MA, et al. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2(15) in Russians. Neurology 2002, 58: 658-660
  49. Boyko AN, Kesselring J, Paty DW et al. Multiple sclerosis and public health. Educational and management implications. World Health Organization, Department of Mental Health, Neuroscience and Neurological Disorders, 1999, (2), 1-11
  50. Boyko AN, Vorobeychik G, Paty D, et al. Early onset multiple sclerosis: а longitudinal study. Neurology 2002, 59: 1006-1010
  51. Boyko AN. Guidelines for a clinical database for case-control studies in multiple sclerosis research. In: The epidemiologic study of exogenous factors in the etiology of multiple sclerosis. Riise T, Wolfson C (eds.) Neurology 1997, 49, 2 (Suppl.2): S81
  52. Boyko AN. Guidelines for questionnaires to be used in case-control studies of MS. In: The epidemiologic study of exogenous factors in the etiology of multiple sclerosis. Riise T, Wolfson C (eds.) Neurology 1997, 49, 2 (Suppl.2): S75-S80
  53. Boyko AN. Multiple sclerosis prevalence in Russia and other countries of the former USSR. In  "Multiple  Sclerosis In Europe. An Epidemiological Update", ed.  by  W. Firnhaber  and K. Lauer, Leuchtturm-Verlag/LTV Press, 1994: 219-230
  54. Brassat D., Azais-Vuillemin C., Yaouanq J., et al. Familial factors influence disability in MS multiplex families. Neurology 1999, 52: 1632–1636.
  55. Brassat D., Motsinger A.A., Caillier S.J. et al. Multifactor dimensionality reduction reveals gene-gene interactions associated with multiple sclerosis susceptibility in African Americans. Genes Immun. 2006, 7: 310-315.
  56. Burwick, R.M., Ramsay, P.P., Haines, J.L., et al. APOE epsilon variation in multiple sclerosis susceptibility and disease severity: some answers. .Neurology 2006, 66: 1373–1383.
  57. Caillier SJ, Briggs F, Cree BA, et al. Uncoupling the roles of HLA-DRB1 and HLA-DRB5 genes in multiple sclerosis. J Immunol. 2008; 181: 5473-5480.
  58. Casetta I, Granieri E, Malagi S et al. Environmental risk factors and multiple sclerosis: a community-based, case-control study in the province of Ferrara, Italy. Neuroepidemiology 1994, 13: 120-127
  59. Casetta I, Granieri E. Clinical infections and multiple sclerosis: contribution from analytical epidemiology. J Neurovirol. 2000, 6 (Suppl 2): S147-151
  60. Cournu-Rebeix I., Génin E., Leray E. HLA-DRB1*15 allele influences the later course of relapsing remitting multiple sclerosis. Genes Immun 2008, 9: 570-574.
  61. Cree B.A., Reich D.E., Khan O., et al. Modification of Multiple Sclerosis Phenotypes by African Ancestry at HLA. Arch Neurol 2009, 66: 226-233.
  62. Cristiano E, Patrucco L, Rojas JI, et al. Prevalence of multiple sclerosis in Buenos Aires, Argentina using the capture-recapture method. Eur J Neurol. 2009; 16: 183-187
  63. Cristiano E, Patrucco L, Rojas JI. A systematic review of the epidemiology of multiple sclerosis in South America. Eur J Neurol. 2008; 15: 1273-1278.
  64. D'Alfonso S., Bolognesi E., Guerini F.R. et al. A sequence variation in the MOG gene is involved in multiple sclerosis susceptibility in Italy. Genes Immun. 2008, 9: 7-15.
  65. Dean G, McLoughlin H, Brady R, et al. Multiple sclerosis among immigrants in Greater London. Brit Med J 1976, 1: 861-864
  66. Dean G. Annual incidence, prevalence, and mortality of multiple sclerosis in white South Africa born and in white immigrants to South Africa. Br Med J 1967, 1: 724
  67. Dean G. How many people in the world have multiple sclerosis? Neuroepidemiology. 1994; 13: 1–7.
  68. DeLuca G.C., Ramagopalan S.V., Herrera B.M., et al. An extremes of outcome strategy provides evidence that multiple sclerosis severity is determined by alleles at the HLA-DRB1 locus. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104: 20896–20901.
  69. Detels R, Visscher B, Haile R, et al. Multiple sclerosis and age at migration. Am J Epidemiol 1978, 108: 386-393
  70. Detels R. Case-control studies of multiple sclerosis. Neuroepidemiology 1982 1: 115-120
  71. Duquette P., Decary F., Pleines J., et al. Clinical sub-groups of multiple sclerosis in relation to HLA: DR alleles as possible markers of disease progression. Can. J. Neurol. Sci. 1985, 12: 106–110.
  72. Dwosh E, Guimond C, Sadovnick AD. Reproductive counselling for MS: a rationale. Int MS J. 2003, 10: 52-59
  73. Dyment D. A., Ebers G. C., Sadovnick A. D. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2004, 3: 104-110.
  74. Dyment DA, Yee IM, Ebers GC, Multiple sclerosis in stepsiblings: recurrence risk and ascertainment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77: 258-259.
  75. Ebers GC, Sadovnick AD. The geographic distribution of multiple sclerosis: a review. Neuroepidemiology. 1993; 12: 1–5
  76. Ebers G, Sadovnick A, Dyment D, et al. A parent of origin effect in multiple sclerosis: observations in half siblings. Lancet 2004;363: 847-850
  77. El-Salem K, Al-Shimmery E, Horany K, et al. Multiple sclerosis in Jordan: A clinical and epidemiological study. J Neurol. 2006; 253: 1210-1216
  78. Farrell RA, Antony D, Wall GR, et al. Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neurology 2009; 73: 32-38.
  79. Farinotti M, Simi S, Di Pietrantonj C, et al. Dietary interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD004192
  80. Favorova OO, Andreewski TV, Boyko AN, et al. The chemokine receptors CCR5 deletion mutation is associated with MS in HLA-DR4-positive Russians. Neurology 2002, 59: 1652-1655
  81. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A. et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005, 171 : 2113-2121.
  82. Favorova O.O., Favorov A.V., Boyko A.N. et al. Three allele combinations associated with multiple sclerosis. BMC Med. Genet. 2006, 7: 63-70.
  83. Fernald G.H., Yeh R.F., Hauser S.L. et al. Mapping gene activity in complex disorders: integration of expression and genomic scans for multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2005, 167: 157–169.
  84. Fernandes Filho J.A., Vedeler C.A., Myhr K.M. et al. TNF-alpha and -beta gene polymorphisms in multiple sclerosis: a highly significant role for determinants in the first intron of the TNF-beta gene. Autoimmunity 2002, 35:  377-380
  85. Fromont A, Binquet C, Sauleau EA, et al. Geographic variations of multiple sclerosis in France. Brain 2010, 133: 1889-1899
  86. Gade-Andavolu R., Comings D.E., MacMurray J. et al. RANTES: a genetic risk marker for multiple sclerosis. Mult. Scler. 2004, 10: 536-539.
  87. GAMES, T.M.S.G. Cooperative. A meta-analysis of whole genome linkage screens in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2003, 143: 39-46.
  88. Gaudet JPC, Hashimoto L, Sadovnick AD, Ebers GC. A study of birth order and multiple sclerosis in multiplex families. Neuroepidemiology 1995, 14: 188-192
  89. Granieri E, Casetta I, Tola MR, et al. Multiple sclerosis: does epidemiology contribute to providing etiological clues? J Neurol Sci 1993, 115: S16-S23
  90. Granieri E, Casetta I. Selected reviews common childhood and adolescent infections and multiple sclerosis. Neurology. 1997, 49(Suppl 2): S42-54
  91. Granieri E, Economou NT, De Gennaro R, et al. Multiple sclerosis in the province of Ferrara : evidence for an increasing trend. J Neurol. 2007; 254: 1642-1648.
  92. Granieri E, Monaldini C, De Gennaro R, et al. Multiple sclerosis in the Republic of San Marino: a prevalence and incidence study. Mult Scler 2008; 14: 325-329
  93. Gray OM, McDonnell GV, Hawkins SA. Factors in the rising prevalence of multiple sclerosis in the north-east of Ireland.  Mult Scler 2008; 14: 880-886.
  94. Gregory S.G., Schmidt S., Seth P. et al. Multiple Sclerosis Genetics Group. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis.  Nat. Genet. 2007, 39 : 1083-1091.
  95. Gronning M, Riise T, Kvale G, et al. Infections in childhood and adolescence in multiple sclerosis. Neuroepidemiol 1993, 12: 61-69
  96. Grytten N, Glad SB, Aarseth JH, et al. A 50-year follow-up of the incidence of multiple sclerosis in Hordaland County, Norway. Neurology 2006; 66: 182-186
  97. Guerini FR, Ferrante P, Losciale L, et al. Myelin basic protein gene is associated with MS in DR4- and DR5-positive Italians and Russians. Neurology 2003, 61: 520-526
  98. Gusev E, Boyko A, Bikova O, et al. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver. Clin Neurol Neurosurg 2002, 104: 203-207
  99. Gusev E, Boyko A, Lauer K, et al. Environmental risk factors in MS: a case-control study in Moscow. Acta Neurol Scand 1996, 94: 386-394
  100. Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC, Ramagopalan SV. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010; 6: 156-166
  101. Handunnetthi L, Handel AE, Ramagopalan SV. Contribution of genetic, epigenetic and transcriptomic differences to twin discordance in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2010; 10: 1379-1381
  102. Hawkes CH. Are multiple sclerosis patients risk-takers? QJM. 2005; 98: 895-911
  103. Hawkes CH. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis: a metanalysis. Mult Scler 2005; 13: 610-615
  104. Healy BC, Ali EN, Guttmann C, et al. Smoking and disease progression in multiple sclerosis Arch Neurol. 2009; 66: 858-864
  105. Helmick CG, Wrigley lM, Zack MM, et al. Multiple sclerosis in Key West, Florida. Am J Epidemiol 1989, 130: 935-949
  106. Hernan M, Jick SS, Logroscino G et al. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain 2005; 128: 1461–1465.
  107. Hirst C, Ingram G, Pickersgill T et al. Increasing prevalence and incidence of multiple sclerosis in South East Wales. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 386-391
  108. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N. Engl. J. Med. 2007, 357:  851–862.
  109. Irvine DG, Schiefer HB, Hader WJ. Geotoxicology of multiple sclerosis: the Henribourg, Saskatchewan, cluster focus. I. The water. Sci Total Environ 1989, 84: 45-59
  110. Jafari N, Hoppenbrouwers IA, Hop WC et al. Cigarette smoking and risk of MS in multiplex families.Mult Scler. 2009; 15: 1363-1367.
  111. Julian LJ, Vella L, Frankel D, et al. ApoE alleles, depression and positive affect in multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15: 311-315.
  112. Kantarci O.H., de Andrade M., Weinshenker B.G. Identifying disease modifying genes in multiple sclerosis J. Neuroimmunol. 2002, 123: 144–159.
  113. Kennedy J, O'Connor P, Sadovnick AD, Age at onset of multiple sclerosis may be influenced by place of residence during childhood rather than ancestry. Neuroepidemiology. 2006; 26: 162-167
  114. Kira J. Multiple sclerosis in the Japanese population. Lancet Neurol. 2003, 2: 117-127.
  115. Klupka-Sarić I, Galiс M. Epidemiology of multiple sclerosis in western Herzegovina and Herzegovina--Neretva Canton, Bosnia and Herzegovina. Coll Antropol. 2010, 34: 189-193
  116. Koch-Henriksen N, Sørensen PS.The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol. 2010; 9: 520-532.
  117. Kurtzke JE. Multiple sclerosis: Changing times. Neuroepidemiology 1991;10:1-8
  118. Kurtzke JF, Hyllesred K. Multiple sclerosis in Faroe Islands III. An alternative assessment of the three epidemics. Acta Neurol Scand, 1987, 76: 317-339
  119. Kurtzke JF, Hyllesred K. Multiple sclerosis in Faroe Islands IV. The lack of a relationship between canine distemper and the epidemics of MS. Acta Neurol Scand, 1988, 78: 484-500
  120. Kurtzke JF. Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection. Clin Microbiol Reviews 1993, 6: 382-427
  121. Kutrzke JF. MS epidemiology worldwide. One view of current status. Acta Neurol Scand 1995, 91 (Suppl.161): 23-33
  122. Landtblom A-M, Riise T, Boyko A, Soderfeldt B. Distributions of multiple sclerosis in Sweden based on mortality and disability compensation statistics. Neuroepidemiology 2002, 21: 167-179
  123. Lauer K. Risk of multiple sclerosis in relation to industrial activities: an ecological study in four European countries. Neuroepidemiology 1989; 8:38-42
  124. Lauer K. The risk of multiple sclerosis in the USA in relation to sociogeographic features: a factor-analytic study. J Clin Epid 1994, 47: 43-48
  125. Lauer K. Environmental associations with the risk of multiple sclerosis: the contribution of ecological studies. Acta Neurol Scand 1995; 91 (Suppl 161): 77-88
  126. Lauer K. Environmental risk factors in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2010; 10: 421-440
  127. Leibowitz U, Kahane E, Alter M. The changing frequency of multiple sclerosis in Israel. Arch Neurol 1973, 29: 107-110
  128. Lorentzen A.R., Smestad C., Lie B.A. et al. The SH2D2A gene and susceptibility to multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2008, 197: 152-158.
  129. Lundmark F., Duvefelt K., Iacobaeus E. et al. Variation in interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) influences risk of multiple sclerosis. Nat. Genet. 2007, 39: 1108-1113.
  130. Mamutse G, Woolmore J, Pye E, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with reduced disability in multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: 1280-1283.
  131. Matesanz F., Caro-Maldonado A., Fedetz M. et al. IL2RA/CD25 polymorphisms contribute to multiple sclerosis susceptibility. J. Neurol. 2007, 254: 682-684.
  132. Mayr WT, Pittock SJ, McClelland RL, et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Olmsted County, Minnesota, 1985-2000. Neurology. 2003; 61: 1373–1377.
  133. McGuigan C, Dunne C, Crowley J,  et al. Population frequency of HLA haplotypes contributes to the prevalence difference of multiple sclerosis in Ireland. J Neurol. 2005; 252: 1245–1248
  134. Mechelli R, Annibali V, Ristori G, et al. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment. Expert Rev Clin Immunol. 2010; 6: 481-490
  135. Mihailova S., Ivanova M., Mihaylova A. et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine gene polymorphism profiles in Bulgarian multiple sclerosis patients. J. Neuroimmunol. 2005, 168: 138-143.
  136. Mirsattari SM, Johnston JB, McKenna R, et al. Aboriginals with multiple sclerosis: HLA types and predominance of neuromyelitis optica. Neurology 2001; 56: 317-323
  137. Motsinger A.A., Brassat D., Caillier S.J. et al. Complex gene–gene interactions in multiple sclerosis: a multifactorial approach reveals associations with inflammatory genes. Neurogenetics 2007, 8: 11–20.
  138. Noonan CW, Kathman SJ, White MC. Prevalence estimates for MS in the United States and evidence of an increasing trend for women. Neurology. 2002; 58: 136–138.
  139. Oksenberg R., Baranzini S.E., Sawcer S., Hauser S.L. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis. Nat. Rev. Genet. 2008, 9: 516-26.
  140. Okuda D.T., Srinivasan R., Oksenberg J.R., et al. Genotype-Phenotype correlations in multiple sclerosis: HLA genes influence disease severity inferred by 1HMR spectroscopy and MRI measures. Brain 2009, 132: 250-259.
  141. Olsson T., Hillert J. The genetics of multiple sclerosis and its experimental models. Curr. Opin. Neurol. 2008, 21: 255-260.
  142. Otaegui D., Saenz A., Ruiz-Martinez J. et al. UCP2 and mitochondrial haplogroups as a multiple sclerosis risk factor Mult. Scler. 2007, 13: 454-458.
  143. Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle JC. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? Brain 2010, 133: 1869-1888.
  144. Portaccio E, Zipoli V, Goretti B, et al. ApolipoproteinE epsilon 4 allele is not associated with disease course and severity in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2009; 120: 439-441.
  145. Ramagopalan S. V., DeLuca G. C.,  Degenhardt A., Ebers G.C. The genetics of clinical outcome in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol 2008, 201–202: 183–199.
  146. Ranzato F, Perini P, Tzintzeva E, Increasing frequency of multiple sclerosis in Padova, Italy: a 30 year epidemiological survey.  Mult Scler  2003; 9: 387-392.
  147. Rejdak K, Eikelenboom MJ, Petzold A, et al. CSF nitric oxide metabolites are associated with activity and progression of multiple sclerosis. Neurology 2004; 63: 1439–1445
  148. Rejdak K, Eikelenboom MJ, Petzold A; et al. CSF nitric oxide metabolites are associated with activity and progression of multiple sclerosis. Neurology. 2004; 63: 1439-1445
  149. Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurol Sci. 2001; 22: 117–139
  150. Rubio J.P., Stankovich J., Field J. et al. Replication of KIAA0350, IL2RA, RPL5 and CD58 as multiple sclerosis susceptibility genes in Australians. Genes Immun. 2008,  9: 624-630.
  151. Saadatnia M,  Etemadifar M,  Maghzi AH,  Multiple sclerosis in Isfahan, Iran.  Int Rev Neurobiol 2007; 79: 357-75.
  152. Sadovnick A. D., Yee., I. M, Guimond C., et al. Age of onset in concordant twins and other relative pairs with multiple sclerosis. Am. J. Epidemiol. 2009, 170: 289–296.
  153. Sadovnick AD, Baird PA, Ward RH. Multiple sclerosis: update risks for relatives. Am J Med Genet 1988, 29: 533-541
  154. Sadovnick AD, Ebers GC. Epidemiology of multiple sclerosis: a critical overview. Can J Neurol Sci 1993, 20: 17-29
  155. Sadovnick AD. Familial recurrence risks and inheritance of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol Neurosurg 1993, 6: 189-194
  156. Sadovnick AD. Genetic epidemiology of multiple sclerosis: a survey. Ann Neurol 1994, 36 (Suppl.2): S194-S203
  157. Sadovnick AD. The genetics and genetic epidemiology of multiple sclerosis: the "hard facts". Adv Neurol. 2006; 98: 17-25
  158. Sawcer S., Ban M., Maranian M., et al. A high-density screen for linkage in multiple sclerosis. Am. J. Hum. Genet. 2005, 77: 454–467.
  159. Schrijver HM, Hooper-van Veen T, van Belzen MJ, et al. Polymorphisms in the genes encoding interferon-gamma and interferon-gamma receptors in multiple sclerosis. Eur J Immunogenet. 2004; 31: 133-140.
  160. Schwarz S, Leweling H Multiple sclerosis and nutrition. Mult Scler 2005;11: 24-32
  161. Sepcic J, Mesaros E, Materljan E, Sepcic-Grahovac D. Nutritional factors and multiple sclerosis in Gorski Kotar, Croatia. Neuroepidemiology 1993, 12: 234-240
  162. Shi J, Zhao CB, Vollmer TL, et al. APOE epsilon 4 allele is associated with cognitive impairment in patients with multiple sclerosis. Neurology 2008; 70: 185-190.
  163. Sibley WA, Bamford CR, Clark K. Clinical viral infections and multiple sclerosis. Lancet. 1985;1: 1313-1315
  164. Simon KC, van der Mei IA, Munger KL, et al. Combined effects of smoking, anti-EBNA antibodies, and HLA-DRB1*1501 on multiple sclerosis risk.  Neurology 2010; 74: 1365-71
  165. Solaro C, Allemani C, Messmer Uccelli M et al. The prevalence of multiple sclerosis in the north-west Italian province of Genoa. J Neurol. 2005, 252: 436-440.
  166. Sombekke M.H., Lukas C., Crusius J.B. et al.  HLA-DRB1*1501 and spinal cord magnetic resonance imaging lesions in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2009, 66: 1531-1536.
  167. Svejgaard A. The immunogenetics of multiple sclerosis. Immunogenetics 2008, 60: 275–286.
  168. Tajouri L, Ovcaric M, Curtain R, et al. Variation in the vitamin D receptor gene is associated with multiple sclerosis in an Australian population. J Neurogenet. 2005; 19: 25-38.
  169. Tola MR, Granieri E, Malagu S, et al. Dietary habits and multiple sclerosis. A retrospective study in Ferrara, Italy. Acta Neurologica 1994, 16: 189-197
  170. van der Mei IA, Ponsonby AL, Taylor BV, et al. Human leukocyte antigen-DR15, low infant sibling exposure and multiple sclerosis: gene-environment interaction. Ann Neurol. 2010; 67: 261-265
  171. van der Walt A, Stankovich J, Bahlo M, et al. Apolipoprotein genotype does not influence MS severity, cognition, or brain atrophy. et al. CCL5 and CCR5 genotypes modify clinical, radiological and pathological features of multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2007; 190: 157-164.
  172. van Winsen LM, Manenschijn L, van Rossum EF, et al. A glucocorticoid receptor gene haplotype (TthIII1/ER22/23EK/9beta) is associated with a more aggressive disease course in multiple sclerosis. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2110-2114.
  173. Vasconcelos C.C., Fernandez O., Leyva L. et al. Does the DRB1*1501 allele confer more severe and faster progression in primary progressive multiple sclerosis patients? HLA in primary progressive multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2009, 214: 101-103.
  174. Vyshkina T., Kalman B. Analyses of a MS-associated haplotype encompassing the CCL3 gene. J. Neuroimmunol. 2006, 176: 216-218.
  175. Weber F., Fontaine B., Cournu-Rebeix I. et al. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for multiple sclerosis in two independent European populations. Genes Immun 2008, 9: 259-263.
  176. Weinshenker BG. Epidemiology of multiple sclerosis. Neurol Clin. 1996;14: 291–308
  177. Weinstock-Guttman B., Ramanathan M., Hashmi K. Increased tissue damage and lesion volumes in African Americans with multiple sclerosis. Neurology 2010;74:538-544
  178. Whitaker JN. Effects of pregnancy and delivery on disease activity in multiple sclerosis. N Engl J Med 1998, 339: 339-340.
  179. Willer CJ, Dyment DA, Sadovnick AD et al. Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ. 2005; 330: 120-126
  180. Williamson DM, Henry JP. Challenges in addressing community concerns regarding clusters of multiple sclerosis and potential environmental exposures. Neuroepidemiology. 2004; 23: 211–216.
  181. Wu J.S., James I., Qiu W., et al. HLA-DRB1 allele heterogeneity influences multiple sclerosis severity as well as risk in Western Australia. J. Neuroimmunol. 2010, 219: 109-113.
  182. Zhang Z., Duvefelt K., Svensson F. et al. Two genes encoding immune-regulatory molecules (LAG3 and IL7R) confer susceptibility to multiple sclerosis. Genes Immun 2005, 6: 145-152.
  183. Zivadinov R, Iona L, Monti-Bragadin L, et al. The use of standardized incidence and prevalence rates in epidemiological studies on multiple sclerosis. A meta-analysis study. Neuroepidemiology. 2003; 22: 65–74
  184. Zivadinov R, Weinstock-Guttman B, et al. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis Neurology 2009; 73: 504-510.

 

 

 


 [OF1]Это какой возраст?

ООО Компания "Актуальные медицинские технологии". Все права защищены. © 2018

Copyright 2011. Joomla 1.7 templates - Joomla template maker.